AMPLIFY 研究：阿可替尼联合方案重塑初治CLL治疗格局

AMPLIFY研究纳入867例年龄≥18岁、ECOG评分≤2且无del(17p)/TP53突变的初治CLL患者，按1:1:1随机分为AV组、AVO组（AV+奥妥珠单抗）及研究者选择的标准方案组（FCR/BR组）。中位随访40.8个月，AV组与AVO组的36个月PFS率显著高于CIT组，分别为76.5%、83.1%、66.5%（AV vs CIT：p=0.004；AVO vs CIT：p<0.001）；36个月总生存（OS）率分别为94.1%、87.7%、85.9%，AV组展现出更优的生存获益（图1-2）。

图1 AMPLIFY研究中各组PFS结果

图2 AMPLIFY研究中各组OS结果

安全性方面，≥3级中性粒细胞减少症为主要不良事件，三组COVID-19相关死亡病例分别为10例、25例、21例。研究证实，阿可替尼联合方案较传统CIT治疗显著延长初治CLL患者的PFS，为临床治疗决策提供了重要循证依据。

基于AMPLIFY研究的良好疗效与安全性，NCCN指南（2025.V3）已将AV±O方案列为初治CLL患者的优选治疗方案，《中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性血液病诊疗指南2025》亦将其纳入Ⅱ级推荐^2-3，标志着该方案已成为国内外CLL治疗的重要选择，为临床医生制定治疗决策提供了强有力的循证支持。

靶向治疗背景下uMRD或非理想疗效评估指标，临床决策仍应基于PFS/OS

在CLL治疗领域，不可检测微小残留病（uMRD）与PFS的关联在CIT及维奈克拉联合抗CD20抗体方案中已被证实，但固定周期BTKi联合维奈克拉方案的MRD状态与PFS的相关性尚未明确4。AMPLIFY研究对此展开探索，于预设时间点评估uMRD状态，并分别从总体人群及按IGHV突变（mIGHV）/未突变（uIGHV）状态分层进行分析⁴。

本研究共纳入867例患者，其中59%为uIGHV患者。治疗结束时（EOT），AV组、AVO组和FCR/BR组的外周血uMRD率分别为45%、95%和73%；EOT+12周时，三组uMRD率分别为38%、94%和78%。骨髓分析显示，AV组与AVO组uMRD率与外周血结果相似，分别为40%、93%，而FCR/BR组的骨髓uMRD率低于外周血（65% vs 78%）。随访至EOT+144周时，三组外周血uMRD率分别为37%、72%和45%（图3）。这一结果与既往GLOW、FLAIR研究中不同BTKi联合BCL-2抑制剂方案的uMRD率相似^1,5,6。

图3 在可评估患者中，各组中通过流式细胞术检测外周血 uMRD 水平随时间的变化

AMPLIFY研究此次也根据按IGHV状态分层，分析了各亚组MRD结果。从IGHV状态分层方面，EOT时，AV组uIGHV患者的外周血uMRD率高于mIGHV（54% vs 33%）；而在AVO组与FCR/BR组中，uIGHV与mIGHV患者的uMRD率相似。在uIGHV亚组中，AV组和AVO组EOT时达到外周血uMRD的患者，疾病进展或死亡风险均低于FCR/BR组（AV vs FCR/BR：HR=0.42；AVO vs FCR/BR：HR=0.20）。mIGHV亚组中，AV组（HR=0.42）和AVO组（HR=0.53）较FCR/BR组疾病进展或死亡风险降低。

AVO方案的uMRD率均高于AV方案和FCR/BR方案；AV方案则表现出uMRD状态持续EOT+144周的特征。较FCR/BR组，AV及AVO组uIGHV患者治疗结束时达到uMRD状态与疾病进展或死亡风险降低显著相关，mIGHV患者中亦观察到相似趋势。

MRD曾一度被认为可以作为替代终点指标，评估药物的疗效。但在AMPLIFY研究中，虽然三药方案AVO有更高比例的uMRD，但两药方案AV却有更多的OS获益。既往GLOW研究中也发现，uIGHV患者虽然uMRD率较高，但预后却明显更差（图4-5）；FLAIR研究也观察到IV组uMRD率更低但PFS更长的结果（图6）。这些发现共同表明，在BTKi治疗背景下，MRD虽然一定程度上可以评估缓解的深度，预测患者的预后，但与PFS/OS的相关性仍然存在一定的矛盾，可能并不是一个很好的疗效替代终点指标。

图4 GLOW研究各组uMRD率

图5 GLOW研究中各组PFS情况⁵

图6 FLAIR研究中各组PFS情况⁶

此外当前CLL领域的MRD检测仍面临诸多挑战。检测标准（如10-4、10-5或10-6的灵敏度阈值）、检测方法（流式细胞术vs二代测序）、检测时机（治疗结束时EOT、EOT+3个月或基线）以及检测部位（骨髓vs外周血）等均未达成共识。这种现状导致NCCN、ESMO和CSCO等权威指南均未推荐将MRD检测纳入常规临床实践，未来仍需开展更多标准化研究，以明确MRD在CLL治疗中的真正价值。

李建勇教授点评

在CLL的治疗领域中，持续治疗策略与固定周期治疗策略的权衡一直是临床关注的核心问题。AMPLIFY研究数据首次证实了固定周期二代BTKi阿可替尼联合方案在初治CLL患者中的临床价值。与传统的CIT方案相比，AV固定周期的全口服方案不仅能够显著延长患者的PFS，还能在治疗结束时实现较高的外周血uMRD率，并且这种缓解状态可以持续至治疗结束后144周。这种固定周期的限时治疗模式有效避免了BTKi持续治疗可能带来的长期毒性累积以及耐药等问题。此外，相比既往研究中FCR方案治疗≥65岁老年患者群体的继发性急性髓系白血病（sAML）或骨髓增生异常综合征（MDS）风险达7%⁷，AMPLIFY研究的固定疗程无化疗治疗也进一步避免了化疗药物带来的免疫抑制，降低了继发恶性肿瘤的隐患。

在安全性方面，此次EHA还公布了AMPLIFY研究不同治疗组COVID-19的发生风险，与FCR/BR治疗组相比，阿可替尼联合治疗组中≥3级COVID-19的发生率降低⁸，这一优势在全球后疫情时代的老年患者管理中具有重要的现实意义，其“高效低毒+固定疗程”的特点，为CLL的治疗，尤其是有停药需求的患者管理提供了新的治疗方向，改变CLL的治疗格局。

此外，MRD与长期生存的相关性仍需更多数据验证，目前来说尚不能作为BTKi药物治疗的疗效评价标准，成为长期生存的替代终点指标。未来随着MRD标准化的建立，可能更能明确MRD在CLL中的真正价值。

*FCR：氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗；BR：苯达莫司汀+利妥昔单抗；

李建勇 教授

江苏省人民医院淋巴瘤中心主任 A类特聘教授/二级教授、博士生导师、博士后合作导师

中华医学会血液学分会常委、淋巴细胞疾病学组组长

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第四届主任委员

国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专家委员会副主任委员

中国慢性淋巴细胞白血病工作组组长

CSCO淋巴瘤专家委员会副主任委员

中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长

江苏省医师协会血液科医师分会会长

江苏省医学会血液学分会第七届主任委员

江苏省老年医学学会血液学分会第一届主任委员

中国血液病专科联盟副理事长

中国医院协会血液学机构分会副主任委员

中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会副主任委员

研究方向：淋巴瘤基础研究及临床转化

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