慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）是一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，约占新诊断非霍奇金淋巴瘤（NHL）的7%，病程多呈惰性，目前尚无法治愈¹。因此，领域专家不断探索新型疗法以优化治疗结局。新一代布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）阿可替尼，凭借独特机制，已成为既往至少接受过一种治疗的成人CLL/SLL患者的重要治疗选择。2025年3月18日，阿可替尼适应症再度拓展，单药获批用于初治CLL患者，为CLL一线治疗注入新活力。

第30届欧洲血液学会（EHA）年会于2025年6月12日-15日在意大利米兰举行。这场顶尖盛会聚焦血液领域前沿探索，公布多项重磅研究成果。医脉通特邀南方医科大学南方医院冯茹教授就嫦娥（ChangE）研究以及阿可替尼真实世界研究进展与临床实践经验发表真知灼见。

医脉通

近年来，以BTKi为代表的创新药物正深刻革新临床决策路径，推动CLL一线治疗从传统免疫化疗向靶向新药时代加速迈进。南方医科大学南方医院作为我国淋巴瘤诊疗发展的重要推进力量，能否请您梳理CLL一线治疗的革新脉络，并分享贵单位在该领域探索中的宝贵经验？

冯茹教授

20世纪，CLL治疗主要依靠烷化剂（苯丁酸氮芥、苯达莫司汀）、嘌呤类似物（氟达拉滨）等细胞毒化疗药物，虽改善了患者症状，但未证实总生存期（OS）获益。

自免疫治疗加入后，氟达拉滨、环磷酰胺联合利妥昔单抗（FCR）方案是年轻、体能状态良好CLL患者的首选推荐方案，获得了免疫化疗时代较其他CLL一线治疗方案更佳的缓解率和生存结果²。与FCR相比，苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）作为另一种常用免疫化疗方案在初治CLL患者中感染和中性粒细胞减少的发生率更低，但无进展生存期（PFS）相对较短。FCR与BR作为目前一线治疗CLL的方案，无法克服TP53基因缺失的不良预后影响，且有一定的耐受性风险，因此临床需持续探索创新药物以突破治疗瓶颈^2,3。

随着BTKi在我国正式获批用于CLL患者，CLL靶向时代到来，此后BTKi的应用也逐步前移。当前，以BTKi为基础的持续治疗已成为CLL一线治疗的优选推荐，但患者需终身服药，且传统BTKi存在脱靶毒性累积风险，长期治疗可能导致高血压、房颤等心血管不良事件（CVAE）发生率升高，部分患者难以耐受⁴。阿可替尼作为新一代BTKi，选择性高，脱靶效应少，与CD20单抗具有协同作用，其联合CD20单抗是目前唯一针对免疫化疗证实有OS获益的治疗方案⁵。同时，其固定周期治疗模式为患者带来停药希望，成为当前临床研究的重要方向。

近年来，我中心参与了阿可替尼临床试验嫦娥（ChangE）以及多项新联合治疗方案的临床探索。结合临床实践经验发现，阿可替尼疗效确切，不良事件发生率较低，当前多项试验仍处于随访阶段，需持续关注。

医脉通

口服小分子BTKi的问世将CLL治疗带入靶向新纪元，促使临床对CLL治疗的疗效与安全性形成更高期待。阿可替尼作为结构优化的新一代BTKi，在嫦娥（ChangE）研究中针对初治CLL患者显示出良好获益。您中心是该研究的重要参与单位，能否请您解读阿可替尼的具体疗效和安全性数据？

冯茹教授

嫦娥（ChangE）研究是一项由中国牵头，多国参与的随机、多中心、开放标签Ⅲ期临床研究，旨在对比阿可替尼单药与苯丁酸氮芥+利妥昔单抗（C+R）治疗初治CLL患者的疗效和安全性⁶。该研究也是阿可替尼在我国一线CLL适应症的注册临床研究，其主要研究终点为盲态独立中心审查（BICR）评估的PFS。

截至2024年1月3日，共纳入155例患者（阿可替尼组77例，C+R组78例），其中中国队列患者103例（阿可替尼组53例，C+R组50例）。总体队列和中国队列的中位随访时间分别为23.5个月和18.2个月⁶。

疗效评估显示，总体队列中，相较于C+R方案，阿可替尼组中位PFS（未达到 vs 15.5个月）明显更长，24个月PFS率（92% vs 25%）明显更高，且阿可替尼的PFS获益在所有预先指定的亚组中一致；阿可替尼组中位缓解持续时间（DOR，未达到 vs 11.6个月）和中位至下次治疗时间（TTNT，未达到 vs 26.2个月）也更长。同时，中国队列的疗效结果与总体队列一致⁶。

安全性方面，阿可替尼组安全性良好。阿可替尼组与C+R组的中位药物暴露时间分别为23.2个月和5.6个月，两组在任何级别治疗期间不良事件、治疗相关不良事件的发生率方面无明显差异。CVAE方面，阿可替尼组未报告高血压或房颤事件。中国队列的安全性数据亦与总体队列一致，未发现阿可替尼新的安全性信号⁶。基于这项研究，阿可替尼在我国成功获批用于初治CLL/SLL患者，为患者提供了靶向新选择。

医脉通

在嫦娥（ChangE）研究等临床试验中，阿可替尼作为CLL一线治疗方案已展现出亮眼数据。真实世界中患者情况更为复杂，临床实践也迫切需要更多循证证据。能否请您结合本届EHA大会进展，分享阿可替尼在真实世界中的表现，以及您在临床实践中的治疗体会？

冯茹教授

本届EHA大会公布多项CLL一线治疗研究进展。其中，编号PF581研究展示了真实世界NAOS研究结果。该研究是一项在法国59家中心开展的回顾性、非干预、为期3年的真实世界观察性研究，共纳入485例CLL患者，其中285例为初治患者。初治患者中，76.8%的患者接受阿可替尼单药治疗，22.1%患者采用阿可替尼联合奥妥珠单抗治疗。2年随访结果显示，初治CLL患者24个月PFS率和OS率分别为84.2%、89.1%。亚组分析显示，患者PFS与del17p/TP53突变状态、IGHV突变状态、心血管病史无显著相关性，仅年龄<75岁和≥75岁患者PFS率存在显著差异（89.4% vs 77.8%，P=0.013）⁷。安全性方面，患者耐受性良好，CVAE发生率较低，即使在高龄人群中也表现出稳定的安全性特征⁷。

另一项编号PB2659研究公布了西班牙多中心、真实世界PICAROS研究的结果。该研究纳入192例接受阿可替尼治疗的CLL患者，其中89.6%为初治患者。患者中位年龄76岁，80%患者属于高或极高CLL-IPI风险人群，70.4%患者为IGHV未突变，均为临床不良预后因素¹。中位随访12个月时，84.9%的患者仍在接受治疗，整体总缓解率（ORR）达88.8%⁸。安全性方面，患者耐受性良好，不良事件（AE）多为1-2级，CVAE发生率仅3.6%⁸。该研究在真实临床场景中验证了阿可替尼一线治疗CLL的有效性与安全性。

关于实际用药体会方面，与临床试验患者经过严格筛选不同，真实世界患者基线更加参差不齐，更能反映临床用药的疗效和安全性情况。阿可替尼此前多用于BTKi联合治疗，通常结合临床治疗不良反应与患者情况，与患者沟通后，采用阿可替尼联合治疗方案。目前，未观察到阿可替尼相关的严重不良反应，耐受性良好。

医脉通

目前，靶向治疗已在CLL一线治疗中占据重要地位，新药新策持续助推CLL治疗迈向更精准的未来。能否请您谈一谈，随着阿可替尼一线CLL适应症获批及其临床应用的日益广泛，CLL一线治疗格局将在哪些方面迎来革新？

冯茹教授

随着阿可替尼在初治CLL患者中应用的日益广泛，CLL一线治疗将在多个方面迎来革新，首先是延长患者生存时间：阿可替尼凭借独特的作用机制，在嫦娥（ChangE）研究等多项临床试验中显示出良好的PFS获益。AMPLIFY研究进一步表明，阿可替尼+维奈克拉（AV）方案较免疫化疗（FCR/BR）具有明确的OS获益趋势（HR 0.33，P<0.0001）⁹，改变了以往免疫化疗时代OS获益有限的局面，为初治患者提供更持久的疾病控制。目前，随着阿可替尼的国内获批，临床正逐步积累阿可替尼在真实世界中的循证医学证据，为优化治疗实践提供更充分的支撑。

BTKi引领的靶向时代下，安全性成为临床高度关注的课题。阿可替尼安全性良好，CVAE发生率低，为CLL患者包括老年、合并多种基础疾病的患者提供了可靠的治疗选择，提高患者的治疗耐受性与依从性。

阿可替尼除用于单药治疗外，联合治疗方面也值得关注，其与BCL-2抑制剂、CD20单抗的联合应用，有望达到更高微小残留病（MRD）阴性率¹⁰。此外，接受阿可替尼的固定周期治疗方案的患者已展现出停药可能，有望助力CLL患者在实现长期深度缓解的同时，减轻治疗负担，引领CLL患者迈向更美好的明天。

冯茹 教授

广州南方医科大学南方医院血液内科

教授、主任医师，博士生导师

中华医学会血液病学分会白血病淋巴瘤学组委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委 

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会慢性淋巴细胞白血病工作组委员

中国临床肿瘤学会抗白血病联盟专家委员会委员

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中国实验血液学专业委员会委员

广东省免疫学会血液免疫学专业委员会主任委员

广东省抗癌学会血液肿瘤专业委员会主任委员

中华医学会广东省医学会血液病学分会常委

中国女医师协会血液肿瘤学专业委员会常委

广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中国南方肿瘤临床研究协会淋巴瘤专业委员会常委

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