IgA肾病（IgAN）是我国最为常见的原发肾小球疾病之一，也是终末期肾病（ESRD）的重要原因之一。既往研究表明，在诊断后10~20年内，20%~40%的患者可能进展为ESRD^[1]。IgAN临床表现多样，致病机制复杂，B细胞的异常活化在其中发挥了重要作用，这也成为IgAN治疗靶点之一。随着研究不断进展，新型药物泰它西普重磅问世，该药可同时靶向抑制增殖诱导配体（APRIL）和B淋巴细胞刺激因子（BLyS），并影响浆细胞自身抗体的分泌，减少免疫复合物在肾脏的沉积，为IgAN的临床管理提供了新的治疗武器。近期，上海交通大学附属瑞金医院肾内科谢静远教授在 Clin Kidney J（Q1，IF=3.9）杂志期刊上发表了泰它西普在真实世界中治疗原发性IgAN的疗效和安全性的临床研究^[1]。值此契机，医脉通特邀谢静远教授详细解读该研究的相关结果，为我国IgAN优化管理提供新的见解。

研究背景

泰它西普是一种新型重组融合蛋白，由跨膜激活剂、钙调节剂和亲环蛋白配体相互作用物（TACI）受体的配体结合结构域和人免疫球蛋白（IgG）的Fc段组成，通过靶向BLyS/APRIL双通路，抑制异常活化的B细胞和自身抗体生成，从源头干预IgAN的免疫病理过程^[1]。

既往2期临床试验发现，泰它西普治疗24周（尤其是每周240mg的剂量）可有效降低IgAN患者蛋白尿^[2]。进一步分析表明，泰它西普降低了IgAN患者的循环半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）和IgA免疫复合物。但泰它西普治疗IgAN的3期临床试验结果尚未公布。因此，关于该药在IgAN临床应用的实际数据报道很少。基于此，这项真实世界研究比较了泰它西普对IgAN短期（6个月）治疗（与2期试验相同）和延长（9-12个月）治疗（探索性治疗）的疗效和安全性^[1]。以期为IgAN的临床应用提供新的证据和贡献。

研究方法

这项单中心真实世界研究纳入2021~2023年在上海交通大学附属瑞金医院就诊的原发性IgAN患者^[1]。纳入标准为：(1）经活检证实的原发性IgAN；(2)接受优化的支持治疗，包括最大耐受剂量的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）治疗后，蛋白尿超过1g/d；(3)估算肾小球滤过率（eGFR）大于20mL/min/1.73m²。

根据患者治疗方法将患者分为联合组（泰它西普联合ACEI/ARB治疗）和ACEI/ARB组。联合组的41例患者进一步被分为两组：延长组（前6个月每周接受泰它西普治疗，随后3-6个月每两周接受一次治疗）和短期组（前6个月每周接受泰它西普治疗）。其余41例患者仅接受ACEI/ARB治疗，作为ACEI/ARB组^[1]。研究的主要疗效终点为：与基线相比，蛋白尿平均百分比变化。

研究结果

【基线特征】

研究共纳入82例患者。联合组41例，其中延长组26例，短期组15例。另外41例为ACEI/ARB组。患者的基线临床和病理特征如表1所示。延长组和短期组基线尿蛋白水平均显著高于ACEI/ARB组，基线eGFR水平均显著低于ACEI/ARB组。

表1. 患者基线特征^[1]

BMI：身体质量指数；MAP：平均动脉压；UA：尿白蛋白；*与ACEI/ARB组相比，p＜0.01

【泰它西普治疗的患者在第3、6、9和 12个月的蛋白尿减少均显著优于ACEI/ARB组，且延长治疗的效果优于短期治疗（见图1）】

与ACEI/ARB组相比，联合组的蛋白尿较基线的平均百分比变化在第3个月（-29.5±42.0% vs 3.2±40.4%）、第6个月（-47.2±36.3% vs 9.0±45.0%）、第9个月（-54.2±40.3% vs -1.7±42.0%）和第12个月（-47.1±43.9% vs - 0.3±57.0%）均显著降低（P<0.01）。

与ACEI/ARB组相比，延长组的蛋白尿较基线的平均百分比变化在第3个月（-25.1±42.2%）、第6个月（-47.4±29.1%）、第9个月（-60.1±26.0%）和第12个月（-56.8±23.5%）同样显著降低（P<0.01）。

与ACEI/ARB组相比，*p＜0.05，**p＜0.01

图1. 各组蛋白尿较基线变化的平均百分比^[1]

【泰它西普治疗的患者在第3、6、9和 12个月的eGFR下降速度ACEI/ARB组相似】

延长组、短期组和ACEI/ARB组的eGFR下降均无组间差异。

【多因素回归分析：仅延长治疗与第12个月蛋白尿下降相关】

多因素logistic分析显示，根据年龄和性别、基线eGFR、蛋白尿或治疗时间间隔进行矫正后，只有延长治疗（OR=4.3，95%CI 1.2-15.0，P<0.05）与第12个月的蛋白尿减少独立相关，而短期治疗与之不相关。线性回归同样有此发现。

【亚组分析：在蛋白尿较高（≥2g/d）、肾功能较差（eGFR<60mL/min/1.73m²）或病理改变较差（M1、E1、T1/T1、C1/C2）的患者中，泰它西普延长治疗降低蛋白尿效果优于短期治疗】

在基线蛋白尿≥2g/d的患者中，与ACEI/ARB组相比，延长组在第3个月、第6个月、第9个月和第12个月（-57.0±22.7 vs 13.6±65.5%，P<0.05）的蛋白尿均显著下降（图2），而短期组在第9个月和第12个月的差异无统计学意义。

与ACEI/ARB组相比，*p＜0.05，**p＜0.01

图2. 基线蛋白尿≥2g/d的患者12个月蛋白尿平均百分比变化^[1]

在基线eGFR-EPI<60ml/min/1.73m²患者中，与ACEI/ARB组相比，延长组在第6个月、第9个月和第12个月（-47.1±23.7 vs 3.2±60.4%，P<0.05）的蛋白尿显著降低（图3），而短期组仅在第6个月蛋白尿显著降低。

与ACEI/ARB组相比，*p＜0.05，**p＜0.01

图3. eGFR<60ml/min/1.73m²患者12个月蛋白尿平均百分比变化

延长组蛋白尿在所有亚组（M0 vs M1, E0 vs E1, T0 vs T1/T2, C0 vs C1/C2）中均显著下降，然而短期组蛋白尿在更严重的病理改变（M1, E1，T1/T1和C1/C2）亚组中下降不显著。这样的结果提示，在病理改变较严重的患者中，延长治疗比短期治疗更能降低蛋白尿。

【泰它西普治疗的安全性与ACEI/ARB相似】

泰它西普AE发生率（48.8%）与ACEI/ARB组（39%）相似，延长组和短期组分别报告了13例（50%）和7例（46.7%）AE。所有组别均无严重不良事件（SAE）报告，且未发现导致死亡的AE。

综上所述，本研究证实，泰它西普能有效降低IgAN患者的蛋白尿。在第12个月，与短期治疗相比，延长使用泰它西普显示出更优的降蛋白尿效果，特别是在病情更严重（如蛋白尿水平较高、肾功能较差、肾脏病理较重）的患者中，且安全性良好。

专家点评：泰它西普延长治疗兼具疗效与安全性，特别是对于蛋白尿水平较高、肾功能较差和肾脏病变更严重的患者

目前，IgAN的治疗药物包括糖皮质激素、ACEI/ARB、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、内皮素-血管紧张素受体拮抗剂sparsentan等。但这些药物均针对局部肾脏炎症和纤维化，暂无数据显示其可以降低Gd-IgA1^[1]。随着研究不断深入，新型BLyS和APRIL双重抑制剂泰它西普填补了这一空白，该药通过作用于B细胞与浆细胞调控抗体生成，从而具有治疗自身免疫性疾病的潜力。

上述真实世界研究显示，与ACEI/ARB组相比，泰它西普长期治疗和短期治疗均能在第3、6、9个月显著降低蛋白尿，仅延长治疗与12个月时蛋白尿减少独立相关，延长组第12个月时蛋白尿减少60.1±26.0%，而ACEI/ARB组在第12个月时增加1.7±42.0%^[1]。此外，本研究首次观察到将泰它西普治疗延长至9-12个月可在第12个月时更明显地减少蛋白尿，并有更大的肾脏获益潜力。通过亚组分析发现，延长治疗组的蛋白尿减少比短期治疗组更显著，特别是在蛋白尿较高、肾功能较差、肾脏病理改变较严重的患者中。这些发现既往未有报道，为IgAN患者的个体化治疗提供了重要参考价值。

在安全性方面，本研究未见SAE报道。较为常见的AE是上呼吸道感染，虽然组间比较差异无统计学意义，但泰它西普治疗出现的上呼吸道感染发生率略高于ACEI/ARB组，提示临床仍应警惕生物制剂的副作用，尤其是感染。

这为重症患者提供了更优的个体化治疗方案，从临床获益与风险评估来看，延长治疗的积极意义远大于潜在风险。但需注意的是，本研究是真实世界研究，结论需谨慎看待。目前缺乏大样本随机对照试验的长期随访数据，药物累积不良事件风险及耐药性尚未充分评估。因此，有必要进行进一步的前瞻性研究，来验证本研究的发现，以及明确泰它西普对IgAN的疗效与长期安全性。此外，虽然研究结果提示泰它西普延长治疗可能为特定患者亚群带来额外获益，但需平衡疗效与风险，临床决策应基于患者基线蛋白尿水平、肾功能状态及病理类型进行分层管理，同时密切监测肾功能和药物不良反应。本研究亚组分析的患者数量较少，需要更大样本量、更长随访时间的多中心临床试验来验证这些发现。

总的来说，研究已确定泰它西普是IgAN患者的希望之选。与ACEI/ARB组相比，泰它西普可显著降低蛋白尿。此外，延长治疗在降低尿蛋白方面比短期治疗更有效，特别是在蛋白尿较高、肾功能较差、肾脏病理改变较严重的患者中，因此，将治疗时间从6个月延长到9-12个月可以显著、安全地降低蛋白尿。这些发现进一步支持临床应用泰它西普治疗IgAN。

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