导读

表皮生长因子受体（EGFR）突变是非小细胞肺癌（NSCLC）患者最常见的驱动基因变异，在亚洲NSCLC患者中，约50%的肺腺癌患者携带EGFR突变¹。为进一步提高EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的疗效，近年来更多临床研究聚集于探索联合治疗策略和新型药物开发。今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会针对EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的进展可谓精益求精，优化升级。在此，医脉通特邀请南京大学医学院附属金陵医院吕镗烽教授，对EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的最新研究作全面解读，为临床实践带来更多参考。

专家信息

安全管理，全方位策略续航双特异性抗体生存新高度

尽管目前三代EGFR TKI单药一线治疗在临床实践中被广泛应用，但仍有部分患者疗效未达预期²，需要进一步优化空间。MARIPOSA研究探讨了EGFR/MET双特异性抗体埃万妥单抗+兰泽替尼在EGFR经典突变一线治疗中的应用。主要研究结果显示³，对比奥希替尼，埃万妥单抗+兰泽替尼显著延长全人群中位无进展生存期（mPFS）（23.7 vs. 16.6个月，P<0.001） ，亚洲人群数值上更有优势为27.5个月⁴。最终总生存期（OS）数据显示⁵（图1），在中位随访37.8个月时，埃万妥单抗+兰泽替尼在总生存方面显示出统计学意义和临床意义的显著改善，与奥希替尼相比，mOS改善预计超过1年，这是第一个也是唯一一个相比当前标准治疗有总生存获益的方案；生存曲线呈现“长拖尾”效应。

图1：MARIPOSA研究的OS数据

今年ASCO会议公布的OrigAMI-1研究首次在体内发现⁶（图2），埃万妥单抗具备明确免疫正向调节作用。埃万妥单抗可诱导包括树突状细胞、自然杀伤细胞和T细胞在内的多种免疫细胞向肿瘤细胞浸润及表达增加，进而增强肿瘤杀伤活性。从作用机制到疗效获益，进一步阐释埃万妥单抗在多项ΙΙΙ期临床试验中展现出的疗效曲线“拖尾效应”和长期生存结局。

图2：OrigAMI-1研究中埃万妥单抗对免疫细胞影响

基于MARIPOSA研究结果，埃万妥单抗+兰泽替尼已获得美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准用于EGFR敏感突变NSCLC一线治疗，并获NCCN指南推荐。2025版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》新增“埃万妥单抗+兰泽替尼”作为EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的一线治疗（III级推荐）⁷。

旨在探索埃万妥单抗+兰泽替尼治疗模式下的皮肤加强管理方案的COCOON研究也取得了进一步成果。前期数据显示⁸，与标准皮肤管理方案相比，COCOON皮肤加强管理方案显著降低了≥2级皮肤AE的发生率50%（38.6% vs 76.5%，P < 0.0001)。2025 ASCO进一步公布了12周随访下的患者结局报告（PROs），与标准皮肤管理方案相比，COCOON皮肤加强管理方案全面改善皮肤相关AE对患者生活质量影响，包括功能、情绪和症状维度，获得一致提升⁹（图3）。

图3： COCOON方案对患者生活质量的影响

此外，COCOON方案有效缓解皮疹、皮肤不良状态和指甲感染的严重程度⁹（图4），超2/3的患者在前3个周期报道无症状或轻微症状。因此，COCOON皮肤加强管理方案不仅降低了皮肤相关AE的发生率和严重程度，也改善了患者的QoL。

图4：COCOON方案对皮肤相关AE严重程度影响

全方位预防性管理策略可有效改善埃万妥单抗+兰泽替尼治疗模式的患者体验，有望进一步提升患者可耐受性和临床获益（图5）。

图5：埃万妥单抗+兰泽替尼治疗的AE预防性管理策略

合力致远，一线TKI联合模式迎来新选择

抗血管生成+三代EGFR TKI

既往多项研究提示^10-11，EGFR突变NSCLC对血管内皮生长因子（VEGF）通路的抑制作用敏感，VEGF和EGFR双重阻断可延迟耐药发生。今年ASCO公布了一项奥希替尼+安罗替尼一线治疗EGFR阳性伴共突变晚期NSCLC的单臂、前瞻性、多中心的Ⅱ期研究¹²。在TP53, PI3KCA或RB1中至少合并一种共突变的初治患者中，中位随访14.5个月，采用奥希替尼+安罗替尼治疗1年PFS率为85%（95%CI：70%-95%），中位PFS为29.0个月（95%CI：22.5-未达到），≥3级TRAE发生率为18.3%，展现良好的治疗前景。

放疗+三代EGFR TKI

对于Ⅲ期不可切EGFR突变NSCLC，LAURA和POLESTAR研究^13-14证实了根治性放化疗+靶向巩固治疗模式可获得显著PFS获益。而在EGFR突变晚期NSCLC中，今年ASCO公布了一项回顾性研究分析了TriNetX数据库中接受奥希替尼联合放疗与奥希替尼单药治疗EGFR突变伴脑转移患者的生存差异（表1），研究结果发现¹⁵，队列1（联合放疗组）3年、5年和总体死亡率均更低，但CNS并发症和间质性肺病发生风险更高，提示该模式下需权衡疗效获益和治疗风险。

表1：队列1 vs. 队列2的风险比（HR）或风险差（RD）

攻坚克难，非经典EGFR突变开启治疗新篇章

EGFR非经典突变的高度异质性带来远超经典突变的疾病复杂性和难治性。针对EGFR ex20ins靶点的新药研发如火如荼，主要分为大分子抗体（靶向EGFR蛋白胞外区域，如：埃万妥单抗）和小分子TKI（靶向EGFR蛋白胞内激酶结构域，如：舒沃替尼），其中，埃万妥单抗已在中国获批Ex20ins一线治疗适应症¹⁶。而对于其它小分子TKI类药物显示出初步的疗效，但由于研究级别较低、样本量较小，仍需III期试验进一步证实。

今年ASCO公布了一项BL-B01D1（EGFR x HER3的双特异性ADC）用于除EGFR 19del/L858R突变外的其他驱动基因突变NSCLC的Ⅰ期研究结果¹⁷（表2）。其中，在EGFR ex20ins/非经典突变NSCLC中，确认的ORR为69.2%，mPFS为10.5个月；安全性方面，≥3级TRAE发生率为79.5%，其中主要为血液学毒性。在CHRYSALIS-2研究中¹⁸，埃万妥单抗联合兰泽替尼治疗非经典EGFR突变NSCLC（排除Ex20ins和Ex19del/L858R共突变的患者）患者，一线治疗PFS达19.5个月，ORR为57%；且在真实世界下¹⁹，与医生选择的EGFR TKI相比，该组合可显著延长中位TTD（14.0 vs. 3.7个月，p=0.008）和OS（NE vs. 19.6个月，p=0.015）。以上数据结果均为非经典EGFR突变NSCLC患者提供了新的治疗希望。

表2：BL-B01D1 Ⅰ期研究的基线特征及疗效数据

总结

吕镗烽教授：

针对2025 ASCO EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的总体发展来看，可谓“尽善尽美，多点开花”，多项临床研究结果的公布为患者带来更安全、更有效的临床治疗选择。在经典EGFR突变NSCLC一线治疗中，埃万妥单抗+兰泽替尼取得了目前唯一较奥希替尼标准治疗下，OS的显著获益；同时，也能看到针对该方案下的特殊AE事件，可以通过全方位预防性管理策略得到有效控制，有望进一步延长患者总生存及提高生活质量。相信在未来，该组合将成为新的一线标准治疗方案。而对于其它以三代EGFR TKI为基础的药物联合模式正相继进行探索，无论是针对共突变、脑转移等预后较差患者，均可以看到EGFR突变晚期NSCLC的诊疗方向正向着精准化、个体化迈进，为临床带来更丰富的选择。

对于非经典EGFR突变NSCLC的一线治疗，可以看到，越来越多的新型药物研发正如火如荼开展。埃万妥单抗可通过靶向EGFR蛋白胞外结构，已在国内拿到Ex20ins一线治疗适应症，同时联合三代EGFR TKI可进一步通过多方面协同作用机制EGFR少见突变。而像双特异性ADC（BL-B01D1），也有望通过独特创新机制，为非经典EGFR突变患者带来潜在获益希望。

CRC Code：EM-184931

Approve date：2025-6-17

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