前言

2025年ASCO年会已圆满落下帷幕，这场汇聚全球肿瘤学顶尖智慧的学术盛会，既是前沿成果的展示舞台，更是推动癌症诊疗规范革新的思想熔炉。在妇瘤领域，由复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授领衔的FRUSICA-1研究两项成果均入选ASCO壁报。其成果在2024年ASCO年会中已引发妇瘤医生的高度关注，并有力推动了呋喹替尼联合信迪利单抗（“幸福”组合）在中国晚期经治pMMR子宫内膜癌中的加速获批和上市进程。本次的更新数据有望为子宫内膜癌治疗领域带来新的启发。安徽省肿瘤医院夏百荣教授牵头开展的PASSION研究更新数据也成功入选壁报，带来索凡替尼联合帕米帕利作为新辅助疗法用于晚期不可切除卵巢癌的长期随访结果。值此2025年ASCO年会召开之际，医脉通诚挚邀请吴小华教授和夏百荣教授接受访谈，分享各自研究成果，展望妇瘤治疗未来等问题。以飨读者。

呋喹替尼联合信迪利单抗二线治疗pMMR晚期子宫内膜癌，难治亚型浆液性癌仍可获益

医脉通：请阐述您开展FRUSICA-1研究的初衷及背景？以及请您说明呋喹替尼联合信迪利单抗在晚期子宫内膜癌治疗中的研究成果？

吴小华教授：子宫内膜癌是女性生殖系统常见的三大恶性肿瘤之一，占女性生殖道恶性肿瘤的20%~30％¹。近年来，随着我国社会经济水平提升、人群饮食及生活习惯的改变以及内分泌和代谢性疾病发病增加，子宫内膜癌也呈现发病率增高及年轻化趋势。子宫内膜癌的主要治疗手段是手术治疗。对于大多数早期患者，手术治疗可达到根治目的¹。但9%～20%的Ⅰ～Ⅱ期子内膜癌患者在接受手术及辅助治疗后会出现复发，近80%的患者复发发生在初次治疗后的2年内²。紫杉醇 + 卡铂方案是目前晚期或复发性子宫内膜癌首选的一线方案，治疗的客观缓解率（ORR）为52%～62%²，一线治疗失败后，二线化疗疗效欠佳²。

子宫内膜癌被公认为免疫治疗的热肿瘤。在MSI-H/dMMR以及TMB-H的生物标志物指导下，PD-1/PD-L1抑制剂单药或联合主要用于复发/转移性子宫内膜癌。MSI-H/dMMR型约占子宫内膜癌的20%-25%，大多数患者是对免疫治疗敏感性较差的MSS/pMMR型。抗血管生成药物可促进肿瘤组织内血管正常化，缓解肿瘤内缺氧环境，促进免疫效应细胞浸润和激活，增强抗肿瘤免疫效应²。临床前研究表明，VEGFR抑制剂呋喹替尼联合PD-1抑制剂信迪利单抗可抑制肿瘤生长，联合方案与呋喹替尼或信迪利单抗单药相比具有更长的生存时间³。基于以上理论依据，我团队于2019年开展了呋喹替尼联合信迪利单抗用于既往至少一线含铂治疗失败的pMMR晚期子宫内膜癌患者的中国II期注册研究。2024年，该研究成果以壁报形式亮相ASCO会议，结果表明，呋喹替尼联合信迪利单抗具有统计学意义上的抗肿瘤活性，IRC评估的ORR为35.6%（95%CI：25.6-46.6），中位至缓解时间（mTTR）仅为1.6个月（95%CI：1.4-2.8）。DCR达到88.5%（95%CI：79.9-94.3），中位DoR尚未达到，但9个月的DoR率达80.7%（95%CI：56.3,92.3）。中位PFS为9.5个月（95%CI：5.6-NR），中位OS为21.3个月（95%CI：17.3-NR）。值得注意的是，同为抗血管生成靶向药物的呋喹替尼不受贝伐珠单抗经治的影响，贝伐珠单抗经治人群ORR为42.9%，中位PFS为13.8个月（95%CI：4.1-NR），中位OS尚未达到（95%CI：19.0-NR）⁴，预示着该类患者的长期生存获益与既往未使用过贝伐珠单抗的患者获益一致。FRUSICA-1研究表明，晚期、复发或转移性pMMR子宫内膜癌患者可从呋喹替尼联合信迪利单抗二线治疗中获得一定的疗效，且安全性可控。

医脉通：本次ASCO更新的FRUSICA-1研究探索性分析和浆液性癌亚组分析对我国晚期子宫内膜癌的临床实践有何指导价值？

吴小华教授：本次ASCO会议上，FRUSICA-1研究更新的探索性分析关注了既往是否接受新辅助化疗/辅助化疗（NACT/ACT）对接受呋喹替尼联合信迪利单抗治疗的晚期pMMR子宫内膜癌患者的疗效影响。研究共纳入98名患者，中位随访时间22个月（95%CI：20.5, 23.7）。经IRC评估的结果显示，接受NACT/ACT患者的ORR为34.0%（95%CI：20.9-49.3），未接受NACT/ACT患者的ORR为31.4%（95%CI：19.1-45.9）；DCR分别为85.1%（95%CI：71.7-93.8）和82.4%（95%CI：69.1-91.6）；接受NACT/ACT的患者中位DoR为11.1个月，未接受的患者中位DoR尚未达到；6个月DoR率分别为81.8%（95%CI：44.7-95.1）和84.4%（95%CI：50.4-95.9）；中位TTR分别为2.7个月（95%CI：1.4-4.0）和1.6个月（95%CI：1.4-4.2）。中位PFS分别为7.1个月（95%CI：4.7, 13.8）和9.5个月（95%CI：5.5, 27.5），两者的95%CI存在较大程度的重叠，即95% CI高度重叠。两组6个月PFS率分别为56.8%和59.7%；9个月PFS率分别为44.2%（95%CI：27.8-59.4）和50.7%（95%CI：34.1-65.1），两组18个月OS率几乎相同，分别为59.2%（95%CI：43.2-72.1）和56.9%（95%CI：41.3-69.8）。该研究表明，既往NACT/ACT使用与否，呋喹替尼联合信迪利单抗在全人群中取得令人鼓舞的结果，且具有临床意义的疗效。为临床医生在不同治疗背景下应用该方案提供了有力证据⁵。

另一项研究更新了FRUSICA-1试验的浆液性癌亚组分析。浆液性癌约占所有子宫内膜癌的10%，复发率最高，占子宫内膜癌死亡人数的40%⁶。FRUSICA-1研究中浆液性癌亚组（27名患者）具有临床意义的疗效。IRC评估的ORR为37.0%（95%CI：19.4-57.6）；DCR达到88.9%（95%CI：70.8-97.7）；中位DoR和中位TTR分别为17.9个月（95%CI：3.3, NE）和2.4个月（95%CI：1.2-4.0），6个月DoR率为71.4%（95%CI：25.8-92.0）；中位PFS为8.8个月（95%CI：6.9-19.2），9个月PFS率为47.3%，中位OS达19.0个月（95%CI：11.4-27.0），中位PFS和OS的随访时间分别为8.3个月（95%CI：5.5-19.4）和28.6个月（95%CI：20.8-NE）。在安全性上，最常见≥3级TRAEs为手足综合征（22.2%）和高血压（11.1%），安全性可控⁶。

综上所述，FRUSICA-1研究的最新分析结果为临床实践提供了坚实的循证依据。同时，该联合方案在浆液性癌亚组中的研究成果表现，也为其在特定病理类型子宫内膜癌中的应用开辟了新路径。

医脉通：请谈谈呋喹替尼联合信迪利单抗在妇科肿瘤领域的应用潜力和未来前景？您对未来中国妇瘤研究的发展有何展望？

吴小华教授：呋喹替尼联合信迪利单抗在子宫内膜癌领域取得了一定成果，有望探索在宫颈癌的治疗前景。2023年ESMO Asia年会上，一项开放标签、多中心、单臂的II期临床研究纳入34例经病理确诊的晚期宫颈癌患者，患者既往至少接受过一线含铂治疗失败，或在治疗期间出现不可耐受毒性，或无法接受标准治疗。研究结果显示，在可评估疗效的初治和经治患者中，初治患者的ORR达到50.0%，经治患者的ORR为29.6%，两组的DCR均达到100%。初治和经治患者的中位PFS分别为10.3个月（95%CI：5.6, -）和8.2个月（95%CI：4.0, -），15个月OS率分别为83.3%（95%CI：27.3, 97.5）和70.0%（95%CI：48.8, 83.7）。此外，对于经治患者按PD-L1 CPS ≥1和<1分层，CPS ≥1和CPS<1的患者ORR分别为41.2%和12.5%，mPFS分别为19.4个月（95%CI：4.0, -）和5.2个月（95%CI：2.4, 8.3）；mOS分别为未达到和13.9个月；15个月OS率分别为76.0%（95%CI：48.0, 90.3）和50.0%（95%CI：15.2, 77.5）⁷。以上数据表明，呋喹替尼联合信迪利单抗在晚期宫颈癌患者中，尤其是经治的PD - L1 CPS ≥1患者，具有一定的疗效。也进一步说明了呋喹替尼联合信迪利单抗在妇科肿瘤领域的应用潜力，有望为更多患者带来临床获益。

近年来，中国妇瘤研究在国际舞台上不断彰显实力，成果频出。随着研究的深入和交流的加强，未来中国妇瘤研究有望在多个方面取得更大突破。一方面，在基础研究领域，加大对肿瘤发生、发展机制的探索，深入挖掘新的治疗靶点，为创新药物研发提供理论依据。另一方面，在临床试验上，开展更多高质量、大规模的多中心研究，进一步验证和优化治疗方案，提高我国妇瘤临床研究的国际影响力。同时，加强国际合作与交流，与国际顶尖研究团队携手共进，共享资源和经验，加速科研成果的转化与应用，使更多患者受益。此外，注重人才培养和团队建设，培养一批具有国际视野、创新能力和实践经验的妇瘤专业人才，为我国妇瘤研究的持续发展注入强大动力。期望未来中国妇瘤研究能持续闪耀国际舞台，为全球妇瘤治疗贡献更多的中国智慧和力量，推动全球妇瘤治疗水平的提升，改善妇科肿瘤患者的预后和生活质量。

无论BRCA/HRD状态如何，索凡替尼联合帕米帕利新辅助治疗晚期卵巢癌具有良好的R0切除率和ORR

医脉通：能否从作用机制层面阐释，为何选择索凡替尼与帕米帕利联用作为“去化疗”方案？该联合策略如何试图克服传统新辅助化治疗的局限性？

夏百荣教授：传统化疗易诱导肿瘤产生耐药性，常伴有严重的毒副作用，影响患者生活质量和后续治疗依从性⁸。我团队采取的联合治疗方案中的索凡替尼是新型小分子抗血管生成药物，涵盖VEGFR/CSF1R等靶点，其作用机制是在阻断肿瘤血管生成使肿瘤血管正常化的同时，改善肿瘤微环境，增强免疫细胞对肿瘤细胞的浸润和杀伤作用。帕米帕利是新一代PARP抑制剂，能选择性抑制PARP1和PARP2酶，高捕获PARP酶，且具有高透膜性，易穿透细胞膜，保持细胞内有效药物浓度。部分肿瘤细胞存在BRCA突变或HRD，对PARP抑制剂敏感，帕米帕利可直接作用于肿瘤细胞，诱导其凋亡。同时，卵巢癌肿瘤血管丰富，索凡替尼旨在抑制血管生成，可减少肿瘤血供，肿瘤微环境，增强免疫细胞功能，与帕米帕利协同作用，以从不同途径抑制肿瘤生长。此外，前期进行的一系列临床前实验，包括动物实验和计算模拟，提示联合治疗方案具有一定的抗肿瘤效应。

和传统化疗相比，联合治疗方案有望从以下三个方面克服治疗局限性。首先，联合策略能够靶向作用于肿瘤细胞及其微环境，相比传统化疗的非特异性杀伤，有望更有效地抑制肿瘤生长，同时减少对正常组织的损伤⁹；其次是克服耐药问题，帕米帕利通过抑制PARP酶，针对存在DNA损伤修复缺陷的肿瘤细胞发挥作用¹⁰。索凡替尼通过改善肿瘤微环境，使肿瘤细胞对化疗药物和帕米帕利更敏感，二者联合有望从不同机制克服肿瘤耐药，提高治疗效果¹¹。然后，传统化疗药物常伴有严重的毒副作用，影响患者生活质量和后续治疗依从性。基于其作用机制，帕米帕利和索凡替尼有望在起到抗肿瘤疗效的同时，降低因化疗带来的严重毒副作用，并且通过口服的形式给药，有望提高患者对治疗的耐受性和依从性¹²。

医脉通：在2025年ASCO年会上，PASSION研究更新数据是否进一步验证了索凡替尼联合帕米帕利在卵巢癌新辅助治疗方面的潜力？以及该数据对临床实践的意义？

夏百荣教授：在肿瘤临床试验中，PFS和OS是评估治疗方案有效性的核心指标，二者从不同维度反映了治疗对患者生存状态的影响，具有不可替代的临床意义。其中，OS是“金标准”，可以最终确证治疗能否真正延长生命，为临床实践提供终极证据。PFS是“加速器”能够帮助快速验证治疗的控瘤能力，推动创新疗法尽早惠及患者。在随访时间更新至2025年1月时，中位PFS和中位OS仍未达到¹²，继续延长随访时间将进一步验证疗效和安全性。

医脉通：PASSION研究对不同BRCA/HRD状态卵巢癌患者的治疗策略有何启示？

夏百荣教授：在现有的治疗局面中，BRCA和HRD状态是评估卵巢癌患者预后、指导治疗策略的标志。对于HRD阴性患者，铂类化疗效果相对有限，疾病进展更快，尤其在复发后更易出现铂耐药，PARP抑制剂单药获益也有限¹³。该类人群的治疗改善是学界面临的重要挑战。在PASSION研究中，无论患者的BRCA/HRD状态如何，索凡替尼联合帕米帕利方案均有良好的R0切除率并改善手术结局¹⁴，提示相对于单一治疗手段，不同抗肿瘤机制的联合治疗方案在疗效和应用广泛度上更有优势。

医脉通：在现有研究基础上，索凡替尼联合帕米帕利方案的临床应用前景如何？在该方案的临床转化过程中，您认为最大的挑战是什么？

夏百荣教授：从PASSION研究结果来看，该“去化疗”联合方案有潜力成为新的治疗选择。但多中心随机对照研究（RCT）能更好地控制混杂因素、减少偏倚，更准确地评估索凡替尼联合帕米帕利方案的有效性和安全性。如果后续能继续验证其有效性和安全性，同时在卫生经济学方面也有较好表现，那么成为未来标准治疗路径是有可能的。这一过程道阻且长，首先，开展的临床试验随访时间还需要进一步延长，进一步验证疗效和安全性，此外，成本效益，医生培训和患者接受度也是在临床转化中存在的挑战。

总结

在2025年ASCO年会上，我国抗血管生成药物在妇瘤领域均取得了引人瞩目的成果。吴小华教授团队的FRUSICA-1研究和夏百荣教授团队的PASSION研究均展现出临床应用价值，有望为晚期经治pMMR子宫内膜癌和晚期不可切除卵巢癌患者带来新的治疗选择，从而进一步推动我国妇瘤治疗领域的进步。未来，随着研究的深入，期待抗血管生成药物联合治疗方案能够得到更广泛的应用，为全球妇瘤患者带来更多的福祉。

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