作者：同济大学附属东方医院脊柱外科    常圣杰

腰痛是当前社会最常见的健康问题之一，全球约有7亿人深受腰痛的困扰，在英国每年因腰痛而导致的医疗费用可达197.7亿英镑，在美国可达1000亿美元。腰痛是一种复杂的疾病，但椎间盘退变（IDD）被认为是导致腰痛最常见的因素。纳米药物一般指空间的三个维度上至少有一维的尺寸为1~100nm。除了直接制成纳米级别的药物外，将药物以一定的方式结合在纳米级别的材料上，药物就和纳米材料形成一个新的整体，也属纳米药物。纳米药物是新世纪创新领域的竞争高地，在提高药物疗效、增强药物靶向性、开发新药、推动医疗行业发展等方面拥有广阔的发展前景。在修复IDD方面纳米药物也有着同样的优势。通过研制新型纳米药物来修复椎间盘可能是未来颈腰椎退行性疾病的临床治疗趋势。

椎间盘的结构

正常的椎间盘是椎骨与椎骨之间的纤维性骨垫，可以承受人体的重力负荷和缓冲机械应力。椎间盘由上下软骨终板、中间的髓核以及髓核周围包绕的纤维环组成。正常条件下髓核和纤维环都是含水量较高的结构，富含II型胶原蛋白和聚集蛋白聚糖，起到充分缓冲的作用。当IDD时，椎间盘水分丢失，缓冲效果大不如前，较大机械应力作用时可能导致纤维环破裂，髓核向后突出压迫脊髓神经，引起腰痛。椎间盘是人体内最大的无血管结构，髓核营养物质的供应和代谢产物的排出主要依靠与软骨终板之间的被动扩散完成，与人体其他结构可以通过静脉注射的方式给药相比，静脉给药到达椎间盘处可能效率较低，这也是纳米药物作用于椎间盘时需要考虑的问题。近年来，许多文献提示直接向小鼠椎间盘内注射水凝胶、纳米酶等是可行的，提示椎间盘注射给药的可能性。

纳米药物的分类及作用机制

如前所述，纳米药物分为两类，一类是直接将药物以特定工艺制成纳米尺度，使药物获得更好的溶解性、更大的作用范围、更持续的有效作用时间以及更小的毒性，其中最重要的特性是高效低毒；另一类纳米药物则属纳米尺度上药物的载体，是对传统给药方式的改良。通过在纳米维度上装载药物，可以促进靶作用部位局部的药物富集，促进药物到达常规给药不易到达的部位，保护半衰期较短的药物，调节药物配比以达到最佳疗效等。这两种纳米药物在IDD的修复中都有广泛的应用，是未来脊柱外科需要重点关注的领域。

直接制成的纳米药物       直接制成的纳米药物可以分为两大类，一类属于无机的纳米药物，主要包括金属纳米颗粒、金属氧化物、金属硫化物等。在IDD的修复中，金属纳米颗粒如银纳米颗粒、镍纳米颗粒等并不常用，较常使用的是金属的化合物，如氧化物、硫化物等；另一类是无机物与有机物结合的纳米药物，如碳量子点等。此外，许多纳米药物具有类似酶的活性，对生物体某些生理反应具有极高的催化效率，同时与生物酶相比又具有稳定、经济、可规模化制备的特点，被称为纳米酶。纳米酶的催化活性主要来源于其特殊的纳米结构，改变其纳米结构（如尺寸、形状、立体构造等）时其催化活性会发生明显改变，可以以此来提高纳米酶的催化能力。还有许多纳米酶除具有类酶活性外，本身还具有磁性、光热特性等独特的材料性质，使得这些纳米酶成为双功能酶或多功能酶，在许多领域都有发展潜力。纳米药物修复IDD的实例或者潜在应用方向有如下几项。

氧化铈  铈（Ce）是一种活泼的稀土元素，在自然界中多以氧化物形式存在。铈的氧化物存在两种价态，+3价和+4价，在两种价态之间的转换提供了其氧化还原的能力。CeO2具有较强的抗氧化能力和自由基清除能力，可以纠正细胞异常的氧化还原状态，减轻机体的氧化应激水平。CeO2的给药途径多样，口服、静脉注射、椎间盘直接注射均可。有研究证明，基于小鼠模型的条件下口服CeO2对人类的健康没有影响。基于其毒理性质，直接注射不失为一种可行的方法。近年来，在其他领域有一些研究，将纳米CeO2与载体共同组装，如将CeO2纳米颗粒与人脐血间充质干细胞共同组装，从而既能有效抵抗氧化应激，又能利用干细胞促进组织再生。还有研究将CeO2纳米颗粒与siRNA组装后装入对超声敏感的纳米气泡中，通过超声控制纳米气泡，从而在骨细胞中发挥作用。这些技术在修复IDD的方面都有切实可行的应用前景。

二氧化锰  二氧化锰（MnO2）是一种黑色无定形粉末或黑色斜方晶体，可以作为催化剂催化过氧化氢酶的反应。此外，其具有低毒性、强吸附性、生物相容性好等优点，是常用的纳米药物。MnO2可以作为药物组装的外壳，将蛋白质、细胞因子等注射到空壳二氧化锰中，不仅可以与药物产生协同作用，还能控制药物缓慢释放。椎间盘是无血管的结构，其内部处于缺氧的状态，细胞无氧酵解会导致乳酸堆积，促进细胞的氧化应激，加速活性氧（ROS）的生成，损害细胞功能并促进细胞凋亡。Shen等开发了一种可注射的透明质酸微球，其装载有乳酸氧化酶-MnO2纳米酶，其中的乳酸氧化酶可将乳酸氧化为丙酮酸和过氧化氢，而过氧化氢又被MnO2催化清除，成功降低了细胞的炎症水平。在其研究中还可以看到II型胶原蛋白和聚集蛋白聚糖的增加，从而部分修复了IDD。同时，该纳米酶清除乳酸后产生的Mn2+离子可通过磁共振显像，这也是MnO2相较于其他化合物的一个优势。

四硫化三铁  四硫化三铁（Fe3S4）是一种蓝黑色的混合价态的铁硫化合物，主要由趋磁细菌依附在黄铁矿上产生，多见于火山活动区域。Fe3S4中的多硫簇具有抗氧化功能，有调节细胞氧化还原状态的潜力。但常规的Fe3S4释放多硫簇效率较低，Shi等对常规Fe3S4进行了改良，使其成为一种优良的双功能Fe3S4纳米酶，可控且靶向椎间盘释放大量多硫化物，具有很强的超氧化物歧化酶和过氧化氢酶活性，进而成功清除髓核细胞中的ROS，减轻炎症反应，保护线粒体，减缓细胞衰老，纠正髓核细胞的合成代谢，修复IDD。

碳量子点  碳量子点（碳点）是指粒径<10nm的新型荧光碳纳米材料，其主要元素为碳、氢、氧、氮。其制备过程是将无机物碳材料局部有机化或将有机小分子聚合成零维尺度的纳米团聚体并伴随局部无机化，因此碳点属于介于无机与有机之间的新型纳米药物。碳点具有荧光性、水溶性、生物相容性、低毒性、易于改性和低成本等诸多优点，在生物成像、生物诊断、光热疗法、光动力疗法等都具有重要应用。Wu等开发了一种新的碳点纳米酶，即N-乙酰半胱氨酸衍生的碳点，这种碳点具有较强的超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶活性，ROS清除率达到90%以上，同时维持了线粒体的稳态，减缓了IDD的发生。在本研究中，碳点作为超小纳米材料具有量子约束效应和大的比表面积，因此其抗氧化物酶活性高，ROS清除率高。碳点在纳米医学领域发展潜力十足，在颈腰椎退行性疾病的临床转化方面的可能性也很大。

以纳米材料作为载体装配药物     目前，纳米级别的载体在科研上的应用已十分广泛，主要包括水凝胶、微球、纳米气泡、纳米纤维支架、外泌体等。在前文中已经提到了能与纳米酶药物共同发挥作用的微球、纳米气泡等载体，下面介绍另外三种纳米载体。

水凝胶  水凝胶是一类极为亲水的三维网络结构凝胶，在水中迅速溶胀并在此溶胀状态可保持大量体积的水而不溶解。由于存在交联网络，水凝胶可以溶胀并保有大量的水（水的吸收量与交联度密切相关），水凝胶的这一特性与髓核十分相似。水凝胶的交联方式主要包括物理交联（疏水相互作用、氢键、静电力）和化学交联（共价键）两种方式。水凝胶用于修复IDD的方式多种多样，既可以作为人工的髓核假体又可以作为纳米级药物的载药工具。水凝胶作为载药工具，其装载的药物可以包括干细胞、siRNA、生物活性分子等。在既往研究中，注射间充质干细胞已是比较常规的手段。最近，Luo等开发了一种装有软骨终板干细胞的肋软骨细胞外基质修饰的水凝胶，其中软骨终板干细胞进行了Sphk2过表达处理，然后将水凝胶注射到大鼠的软骨终板附近，这种水凝胶能够产生Sphk2工程化的外泌体，穿过纤维环到达髓核，并通过Sphk2/PI3K/pAKT通路，改善IDD。在水凝胶中注射siRNA可以达到基因治疗的效果，且水凝胶能够避免siRNA细胞摄取率低、半衰期短及体内易被巨噬细胞和溶酶体吞噬降解的问题。Chen等构建了一种醛透明质酸和聚酰胺胺-siSTING复合物的水凝胶，聚酰胺胺可以和siRNA形成稳定的复合物，其中的siSTING通过抑制STING-NF-κB通路缓解IDD，从而达到基因治疗的效果。水凝胶中常载的生物活性分子包括细胞生长因子、分化因子、成骨蛋白、激素类似物等。Zheng等开发了一种ROS响应性的热敏水凝胶，其内封装生长激素释放激素类似物MR409。MR409抑制了氧化应激引起的自噬和炎症因子IL-1β的释放，并改善髓核细胞的合成代谢，有效修复IDD。

纳米纤维支架  纳米纤维支架是利用静电纺丝、溶胶-凝胶法、生物打印等纳米技术制造的一种支架材料，这种支架可以模拟天然细胞外基质的微观环境，为细胞提供良好的生长和附着条件并负载药物作用于人体。早在15年前就有利用静电纺丝技术模拟纤维环支架的研究。Han等构建了分别装载转化生长因子-β3（TGF-β3）和布洛芬的对齐核壳纳米纤维支架，有效改善了IDD的炎症微环境，促进细胞外基质的生成，改善椎间盘的机械性能。Yu等将从海洋褐藻生物体内提取的岩藻多糖装载入生物相容性聚尿素纳米纤维支架中，岩藻多糖具有很强的抗炎和抗氧化能力，将该支架置入小鼠体内，可以显著降低椎间盘处的炎症水平并增加细胞外基质的合成，修复IDD时纤维环的损伤。

外泌体  外泌体是细胞分泌的纳米级囊泡，与细胞膜一样由磷脂双分子层组成。Luo等开发的水凝胶能够产生Sphk2工程化的外泌体，外泌体穿越纤维环到达髓核发挥作用。Liao等将骨髓间充质干细胞来源的外泌体注射入大鼠椎间盘内，该外泌体可以调节炎症环境下内质网的应激并抑制IDD时髓核细胞的凋亡，从而减轻IDD。

总结与展望

近年来纳米医学的发展十分迅猛，但当前纳米药物治疗仍存在许多亟待解决的问题：（1）循环稳定性差：当纳米药物通过静脉给药到达椎间盘时，由于纳米药物在血液循环中容易聚集、沉淀和被免疫系统清除，真正到达椎间盘区域的有效浓度会降低，影响治疗效果；（2）制备成本较高：纳米级别的技术成本较高，且目前药效得不到保证，又增加了其重复成本；（3）安全性问题：纳米药物的安全性目前不能得到保证，即使在小鼠模型中证明其对人体健康无害，不可贸然应用于人体，且已有转基因药物的前车之鉴，当代没有出现的药物副作用可能会显现在子孙后代中，因此所有涉及人类健康的药物应用一定要慎之又慎。

另外，骨关节炎的基础研究一直走在骨科领域前列，以水凝胶为例，最近已有能对巨噬细胞进行重编程，诱导巨噬细胞向M2型方向极化的水凝胶成功应用于骨关节炎，同理在IDD的治疗上该思路同样具有理论可行性。还有研究将菠菜类囊体通过软骨细胞膜包被后注射进入膝关节腔，在光照条件下菠菜类囊体产生大量ATP和NADPH，为动物软骨细胞提供能量和还原当量，缓解骨关节炎的进展，该研究在修复IDD的方面也具有潜在应用价值。相信在未来，纳米药物疗法一定会成为颈腰椎退行性疾病的重要治疗方式。

来源：中国矫形外科杂志2025年5月第33卷第10期

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