套细胞淋巴瘤（MCL）兼具侵袭性淋巴瘤疾病进展迅速和惰性淋巴瘤不可治愈的特点，预后差，临床病程具有异质性，占中国所有淋巴瘤病例的2.6%~6.3%^1,2，发病率约为每年0.2~0.4/10万人³，慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是常见的成人白血病，在包括中国在内的亚洲人中发病率较低，中国的年龄校正发病率为每年0.2~0.8/10万人^4,5。共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（cBTKi）显著改变了MCL和CLL/SLL等B细胞恶性肿瘤的治疗格局。然而，部分患者由于耐药或不耐受导致治疗失败。cBTKi治疗后发生进展的复发/难治性（R/R）MCL或CLL/SLL患者的预后极差。因此，对于发生疾病进展或对cBTKi原发耐药的MCL或CLL/SLL患者，仍然需要有效且耐受性良好的治疗方法。

匹妥布替尼是一种高选择性的非共价（可逆）BTKi，可以有效抑制野生型和C481突变型BTK，其良好的口服药代动力学使其可以在每日一次给药期间持续抑制BTK。在多中心、开放标签、Ⅰ/Ⅱ期BRUIN试验中，匹妥布替尼在既往接受过cBTKi治疗的B细胞恶性肿瘤患者中显示出有前景的疗效和良好的安全性^6-8。但BRUIN研究未纳入中国的患者，因此匹妥布替尼疗效的潜在地理和种族差异仍有待阐明。为了解决这一不确定性并满足中国的监管要求，北京大学肿瘤医院牵头在中国区开展了一项Ⅱ期单臂桥接研究⁹，旨在评估匹妥布替尼在中国复发难治性B细胞恶性肿瘤患者中的疗效和安全性，尤其是既往接受过cBTKi治疗的MCL或CLL/SLL患者。该研究结果于近期发表在International Journal of Cancer。在此，医脉通对该研究进行解读，以飨读者！

研究方法

这是一项在中国19个中心开展的开放标签Ⅱ期试验，纳入年龄≥18岁的经组织学证实的复发难治性B细胞恶性肿瘤患者。患者接受每日1次、每次200mg匹妥布替尼单药治疗，以28天为一个周期，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性或退组。主要终点为总缓解率（ORR），次要终点包括持续缓解时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。在既往接受过BTKi治疗的MCL和CLL/SLL患者中评估了疗效，在接受过至少1剂匹妥布替尼治疗的所有入组患者中评估了安全性。

研究结果

01患者特征

2021年5月至2022年9月，87例患者入组并接受了匹妥布替尼治疗，包括39例MCL、17例CLL/SLL和31例其他类型B细胞淋巴瘤（B-NHL）。在这些患者中，接受过cBTKi治疗的35例MCL患者（28例为非母细胞型MCL患者）和11例CLL/SLL患者被纳入疗效分析。患者特征见表1。

表1 患者特征

02疗效

在接受过cBTKi治疗的MCL患者（n=35）中，ORR为62.9%，其中4例患者（11.4%）达到CR，18例患者（51.4%）达到PR。中位DOR未达到，中位随访12.0个月后，12个月DOR率为59.7%（图1A）。中位随访13.7个月后的中位PFS为6.8个月，12个月PFS率为44.1%（图1B）。中位随访16.0个月后，中位OS为15.5个月，12个月OS率为61.9%（图1C）。

图1 既往接受过cBTKi治疗的MCL患者的DOR率（A）、PFS率（B）和OS率（C）

表2 患者疗效终点

在接受过cBTKi治疗的非母细胞型MCL患者（n=28）中，匹妥布替尼的抗肿瘤活性与更广泛的MCL人群相似。ORR为71.4%。12个月DOR率为60.8%，中位PFS为9.4个月，12个月PFS率为46.7%。中位OS为15.5个月，12个月OS率为60.7%。

既往接受过cBTKi治疗CLL/SLL患者（n=11）的ORR为63.6%。中位DOR为18.3个月，中位随访17.5个月后，12个月DOR率为83.3%。中位PFS和OS分别为18.3个月和24.3个月。

03安全性

中位治疗时间为4.2个月，大多数不良事件为轻至中度，因不良事件或治疗相关严重不良事件（SAE）而停药的比例较低。≥3级不良事件的发生率与既往cBTKi相关研究报告的发生率相似，并且所有病例均通过中断给药和/或支持性治疗得到了有效管理。只有2例患者因血细胞减少而减量，且这一减量并未导致停药。房性心律失常和出血被认为与BTKi治疗有潜在关联。然而，在本研究中，没有心房颤动/心房扑动的报告，只有2.3%的患者发生了≥3级出血。综上所述，匹妥布替尼治疗中国B细胞恶性肿瘤患者的总体安全性良好。

研究结论

匹妥布替尼在接受cBTKi治疗后进展的中国MCL患者中显示出有临床意义的疗效，并延长了患者的生存期。此外，匹妥布替尼在接受过cBTKi治疗的中国R/R CLL/SLL患者中显示出初步的抗肿瘤活性。匹妥布替尼总体耐受性良好，未观察到新的安全信号。总体而言，匹妥布替尼在中国患者中的疗效和安全性与全球Ⅰ/Ⅱ期BRUIN研究报告的结果一致。

小结

目前，对cBTKi不耐受或耐药中国MCL患者的有效治疗方案有限，本研究结果对这些患者的治疗具有重要意义。在本研究中，匹妥布替尼在接受过cBTKi治疗的中国MCL患者中展现出有临床意义的疗效。中位随访12个月，所有接受cBTKi治疗的MCL患者中，ORR为62.9%，与全球Ⅰ/Ⅱ期BRUIN研究报告的结果8（R/R MCL患者的ORR为56.7%）一致。本研究中的所有患者既往都接受过多线治疗，尽管如此，11.4%的MCL患者仍达到了CR，并且在CR时间点或基线时，活检样本均未显示骨髓受累。而且，在大多数预设亚组中，均观察到类似的缓解，甚至在一些高危组（如基线时sMIPI高危或骨髓受累的患者）中也是如此。此外，接受匹妥布替尼治疗的MCL患者也获得了持久的缓解，在至少12个月的随访后，中位DOR未达到，12个月DOR率为59.7%，亦与之前BRUIN研究的结果一致8。值得提出的是，MCL患者的12个月OS率为61.9%，而既往研究报道的cBTKi治疗后进展的MCL患者的中位OS<10个月8，因此，匹妥布替尼或可为MCL患者提供更多生存获益。除了MCL以外，本研究中既往接受过BTKi治疗的CLL/SLL患者的ORR为63.6%，中位PFS数据良好，这一结果也支持了BRUIN研究的发现，即匹妥布替尼同样可为既往接受过BTKi治疗的CLL/SLL患者带来临床获益。在这一中国患者人群中，匹妥布替尼的安全性与BRUIN研究报告的结果一致，未观察到BTKi相关的新的安全信号，究其原因可能是由于其具有高度选择性和可逆性特征。

综上所述，匹妥布替尼在cBTKi治疗后进展的中国MCL患者中展现出良好的疗效，与历史数据相比，患者生存时间更长。此外，其在经cBTKi治疗的中国R/R CLL/SLL患者中亦展现出初步的抗肿瘤活性。而且，匹妥布替尼的总体耐受性良好，在中国人群中未观察到新的安全性信号。总体而言，匹妥布替尼在中国患者中的疗效和安全性特征与全球BRUIN研究报告的结果一致。因此，对于接受过cBTKi治疗的中国MCL患者，匹妥布替尼是一种有前景的治疗选择。

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