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Driving Knowledge to Action: Building a Better Future
美国临床肿瘤学会（ASCO）年会汇聚了全球肿瘤学专家学者，为我们展示了肿瘤领域的前沿研究成果和先进诊疗理念，推动肿瘤学科的不断发展。本次ASCO大会，多项研究探索了腱鞘巨细胞瘤（TGCT）的流行病学特征和集落刺激因子-1受体（CSF-1R）抑制剂的应用，为TGCT领域发展注入了新的活力。其中在
1. Oral Abstract Session
摘要号: 11500
标题：Pimicotinib in tenosynovial giant cell tumor (TGCT): Efficacy, safety and patient-reported outcomes of phase 3 MANEUVER study.
中文标题：Pimicotinib治疗腱鞘巨细胞瘤（TGCT）：3期MANEUVER研究的疗效、安全性和患者报告结局
第一作者：牛晓辉教授（北京积水潭医院）
讲者：Hans Gelderblom（Leiden University Medical Center）
口头报告时间：6月1日，09:45–09:57（GMT-5）
MANEUVER研究亮相ASCO口头报告
2. 研究背景
TGCT是一种罕见的，由CSF-1过度产生驱动的局部侵袭性间叶性肿瘤，通常与关节疼痛、肿胀、僵硬和功能障碍有关。TGCT的高复发率和显著的肿瘤负荷（尤其是在弥漫型中）突显了寻求有效的系统治疗方案的必要性。Pimicotinib是一种口服、高选择性、高活性的小分子CSF-1R抑制剂。前期1b期研究结果显示，在50 mg每日一次的推荐剂量下，Pimicotinib在TGCT患者中展现出显著的临床疗效，第25周时基于RECIST v1.1标准评估的客观缓解率（ORR）达到了67.5%，随访两年的ORR达到了85%。MANEUVER研究是首个从亚洲、欧洲和北美多个国家和地区招募TGCT患者的全球3期试验，研究者在此报告了该研究双盲阶段（第一部分）的结果。
3. 研究设计
MANEUVER研究是一项由三部分构成的随机、双盲、安慰剂对照3期试验，旨在评估Pimicotinib在TGCT患者中的疗效。研究共纳入94例18岁以上、组织学确认为不可切除的有症状TGCT患者，至少有一处基于RECIST v1.1标准的可测量病灶且病灶≥2 cm(图1)。在研究第一部分中患者按2：1的比例随机接受Pimicotinib（50 mg，QD）或安慰剂治疗24周。主要研究终点为盲态独立评审委员会（BIRC）根据RECIST v1.1标准评估的第25周时的ORR。关键次要研究终点包括第25周时基于肿瘤体积评分（TVS）评估的ORR以及临床结局评估（COAs）：关节活动度(ROM)较基线的平均变化、数字评分量表（NRS）评估的最严重僵硬程度、简明疼痛量表（BPI）评估的最严重疼痛评分、患者报告结局测量信息系统（PROMIS）评估的躯体功能。同时也会进行安全性评估。
图1 MANEUVER研究设计
4. 研究结果
截至2024年9月23日，共有94例患者完成入组（中国45例，欧洲28例，北美21例），其中63例随机至Pimicotinib组，31例至安慰剂组。患者的中位年龄为40.0岁（范围：18-69）；女性占比为68%；病灶主要位于膝关节（50%）、踝关节（15%）和髋关节（14%）。
图2 MANEUVER研究患者基线数据
研究结果显示：主要研究终点，第25周时经BIRC评估的ORR结果显示，与安慰剂组相比，Pimicotinib组的ORR显著提高（54% vs 3.2%，p＜0.0001），在预先设定的所有亚组人群中均观察到一致的ORR获益(图3)。此外，研究在治疗第13周即观察到早期缓解，接受Pimicotinb治疗的患者中有26/63例（41.3%）达到客观肿瘤缓解。截至数据截止时，经BIRC评估Pimicotinib组有92.1%（58/63）的患者实现肿瘤较基线时缩小(图4)。
图3 BIRC基于RECIST v1.1标准评估的ORR结果
图4. MANEUVER研究每例患者与基线相比的最佳百分比变化
关键次要研究终点，基于TVS评估的ORR结果同样显示，与安慰剂组相比，Pimicotinib组的ORR显著提高（61.9% vs 3.2%，p＜0.0001）(图5)。
图5 BIRC基于TVS评估的ORR结果
在所有COAs的关键次要研究终点中，Pimicotinib组较安慰剂组均展示出具有统计学显著差异和临床意义的改善：主动关节活动度（15.64 vs -0.07，p=0.0003）、最严重僵硬程度（-3.00 vs -0.57，p＜0.0001）、BPI最严重疼痛（-2.32 vs -0.23，p＜0.0001）、PROMIS躯体功能（5.63 vs 2.23，p=0.0074）(图6)。与安慰剂组相比，Pimicotinib组疼痛缓解（BPI-30）的患者比例显著高于安慰剂组（63.5% vs 16.1%，p＜0.001）。
图6 所有COAs改善情况
在安全性方面，Pimicotinib大多数治疗期间发生的不良事件（TEAE）为1-2级，与CSF-1R抑制剂的已知作用机制一致。Pimicotinib组≥3级TEAE发生率为34.9%，导致剂量减少（7.9%，5/63）或治疗中止（1.6%，1/63）的TEAE比例较低(图7)，整体剂量强度保持在较高水平（中位值94.6%）。在发生率≥20%的TEAE中，最常见的是瘙痒、面部
图7 MANEUVER研究整体安全性
图8 MANEUVER研究最常见（发生率≥20%）及特定类型的TEAE
5. 研究结论
MANEUVER研究是首个在多样化的全球TGCT患者群体中依据RECIST v1.1标准，于第25周时患者ORR超过50%的随机的关键性临床研究。Pimicotinib在改善躯体功能和临床症状方面显示出具有统计学显著差异和临床意义的疗效，将为TGCT患者提供一种有效、耐受性良好且使用便捷的每日一次口服治疗方案，填补该领域未被满足的临床需求。
图9 研究总结
6. Poster Session
在Poster Session中，一项观察性注册登记研究报道了儿童腱鞘巨细胞瘤患者的真实世界研究结果2，发现TGCT通常影响20-50岁人群，儿童TGCT患者非常罕见。然而，儿童患者常未被纳入临床试验或前瞻性数据，需要真实世界数据以了解TGCT对儿童患者生活质量的影响及其与成人患者的差异。真实世界分析揭示出儿童TGCT较成人患者有更沉重的疾病负担，疾病显著降低其生活质量。儿童患者更加依赖手术治疗及多学科护理的不足，凸显针对该群体的疾病教育及治疗进展方面未满足的需求，亟需加强儿童特异性系统疗法的研发，以降低复发率并改善生活质量。
另一个高选择性CSF-1R抑制剂Vimseltinib发布了其III期试验MOTION 研究的1年COAs，报告了在第1部分随机分配至Vimseltinib组且完成1年（第49周）评估的患者数据3。第一部分83例随机接受Vimseltinib治疗的患者中，73例在开放标签期继续治疗。结果显示与第1部分结果一致，1年时COAs持续显示出相比于基线的改善：主动关节活动度的均值（标准误[SE]）较基线变化为14.9（5.0）个百分点。PROMIS-PF、最严重僵硬NRS和EQ-VAS的均值（SE）较基线变化分别为6.5（1.2）、-2.7（0.4）和11.0（3.5）分，BPI最严重疼痛缓解率为40%（33/83；95%置信区间29-51）。MOTION研究 III期试验的1年COAs结果表明，持续使用Vimseltinib治疗可长期改善患者临床症状和生活质量。对于无法手术的症状性TGCT患者，在25周后持续治疗可继续为患者带来有临床意义的获益。
除小分子TKI外，针对CSF-1R的单克隆抗体也在不断开发，本次ASCO披露了CSF-1R单抗Emactuzumab将在TGCT患者中开展评估疗效和安全性的III期随机、双盲、安慰剂对照研究（TANGENT）4。在前期Ia/b期研究中，弥漫型TGCT患者接受静脉注射Emactuzumab显示药物耐受性良好，且起效迅速显著，疗效持久5。期待其未来进一步的数据发布。
一直以来TGCT由于发病率较低的原因重视程度有待提升，新药研发和临床研究进展也相对缓慢，患者长期面临无药可用的困境。近年来，随着医学技术的进步、国家政策的支持以及社会各界对罕见肿瘤的关注度持续升高，TGCT的诊疗迎来了快速的发展。期待未来TGCT系统治疗能开展更充分的探索，为更多患者带来更优的疗效获益和生活质量。
本次ASCO大会期间，医脉通将持续跟进TGCT领域最新研究成果并邀请国内知名专家学者发表专业见解，精彩内容，敬请关注。
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