前言

小细胞肺癌（SCLC）以其高度侵袭性和预后较差等特点，长期以来被视为肺癌治疗领域极具挑战性的亚型之一。当前，同步放化疗（cCRT）是局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）患者的标准治疗之一，但仍有超过半数的患者会在治疗后两年内出现疾病进展¹，远期生存情况仍然不尽人意。因此，如何进一步优化治疗策略，提升患者的长期生存率，成为临床亟待解决的重要课题。

作为全球首个评估LS-SCLC同步放化疗后免疫巩固治疗的大型III期临床试验，ADRIATIC研究在2024年美国临床肿瘤协会（ASCO）大会首次公布主要终点结果，即度伐利尤单抗巩固治疗能够显著改善LS-SCLC患者的总体生存（OS）和无进展生存（PFS）²，为临床实践提供了重要的新证据。今年的ASCO大会上，ADRIATIC研究团队进一步揭示了入组患者的进展异质性，通过对早期进展患者（EPs）与长期无进展生存患者（LTPs）的临床及分子特征分析³，为未来更加精准的个体化治疗提供了坚实的理论基础。

ADRIATIC研究探索性：LS-SCLC免疫治疗精准之路的新起点

ADRIATIC研究虽然为LS-SCLC提供了新的治疗选择，为LS-SCLC带来显著的OS和PFS的获益，但是如何精准识别能够从免疫巩固治疗中长期获益的患者，仍然是当前的重要课题之一。今年ASCO大会上，研究者报告了ADRIATIC研究中早期进展患者（EPs）和长期无进展生存患者（LTPs）的临床特征和分子特征探索性分析结果³。研究中EPs被定义为PFS小于6个月的患者，LTPs 为PFS超过12个月的患者。在度伐利尤单抗巩固治疗组中，有83例（31.4%）为EPs，113例(42.8%)为LTPs，安慰剂治疗的患者中有97例患者（36.5%）为EPs，100例（37.6%）患者为LTPs，度伐利尤单抗巩固治疗组LTPs比例更高。

从临床特征分析中可以看出，无论是否接受度伐利尤单抗巩固治疗，EPs和LTPs间差异超过10%的临床特征包括疾病分期、胸部放疗分割模式以及是否接受PCI治疗。从疾病进展模式来看，无论患者接受度伐利尤单抗巩固治疗还是安慰剂巩固治疗，EPs胸内和胸外进展的比例相似，LTPs主要为胸内疾病进展。另外，在LTPs中，与安慰剂相比，度伐利尤单抗巩固治疗组发生胸外进展的比例更低（2.7% vs 9.0%）。

此外，本次探索性分析还对cCRT前肿瘤组织标本进行了RNA测序分析，发现度伐利尤单抗巩固治疗组LTPs与EPs相比，显示出T细胞炎症特征（TIS）和STING通路表达升高的趋势，但是在安慰剂治疗组中并没有看到这种趋势。另外研究发现，无论患者是否接受度伐利尤单抗巩固治疗， LTPs的CD8A表达、CD8密度和MHC I表达水平均高于EPs。

总之，本次探索性分析提示度伐利尤单抗巩固治疗或者安慰剂巩固治疗EPs发生胸内进展和胸外进展的比例相似，但是LTPs主要发生胸内疾病进展。与EPs相比，LTPs同步放化疗前肿瘤微环境通常更有利于发生免疫应答。

专家点评： 迎接新挑战，启航LS-SCLC，免疫治疗疗效预测相关研究

程颖教授：

免疫治疗的崛起，让彷徨中的SCLC的治疗找到了新的突破口，从ES-SCLC一线治疗、维持治疗，再到LS-SCLC巩固治疗、复发SCLC治疗，实现了多种治疗场景的变革，为SCLC领域带来了显著的生存获益。然而只有有限的人群能够取得持久获益，不同患者之间的疗效存在差异，因此寻找能够预测SCLC免疫治疗疗效的标志物，筛选潜在获益的人群，实施精准的免疫治疗成为重要的研究方向。

1.ES-SCLC生物标记物的探索：精准之路曙光初现

研究者为了实现SCLC免疫治疗精准，进行了不懈的探索。SCLC具有高度的异质性，可塑性，具有不同于NSCLC的免疫微环境特征，多数为免疫沙漠型肿瘤，肿瘤微环境中CD8+T细胞减少，而FOXP3+ Tregs免疫抑制细胞，髓样抑制细胞聚集，MHC–I低表达⁴。由于SCLC高度的异质性，传统的标志物PD-L1、肿瘤突变负荷（TMB）通常不能指导SCLC的治疗决策。研究者也展开了从转录组、基因组、蛋白质组、肿瘤免疫微环境等不同层面进展了系列探索。

基于关键转录因子表达差异，将SCLC分为不同的亚组，拉开了SCLC分子分型探索治疗选择的序幕。研究发现一种称为SCLC-I的炎症亚型⁵，其高表达HLA和干扰素γ应答相关基因、免疫检查点基因、STING效应因子（CXCL10、CCL5），更高的免疫细胞浸润等特点，提示SCLC-I亚型可能对免疫检查点治疗更敏感5。基于IMpower133研究的回顾性分析发现，与其他亚型相比，I亚型的SCLC接受阿替利珠单抗联合化疗获益更显著，而且在化疗组中I亚型与其他亚型的OS相似⁶。CASPIAN研究的探索性分析也获得了相似的结果⁷。然而来自CheckMate 032研究的回顾性分析中SCLC分子分型与SCLC免疫治疗获益没有相关性，而与高水平炎症、NK细胞活化和IFN-γ信号；抗原加工、提呈相关信号途径以及与T细胞增殖相关途径有关⁸。

此外，转录组的免疫相关分析改进了单纯转录组分子分型对SCLC免疫联合化疗疗效的预测作用，研究者进一步分析了IMpower133研究中271例患者组织RNA-seq，结合神经内分泌表型、免疫浸润状态及NMF方法优化分型，研究发现阿替利珠单抗联合化疗的疗效取决于效应T细胞与肿瘤相关巨噬细胞（TAM）浸润的平衡，低TAM但高效应T信号的NE肿瘤显示出更长的生存期，而高TAM和高效应性T信号的非NE肿瘤则相反⁴。在一项基于ES-SCLC组织样本进行IHC和免疫相关基因的转录组学特征联合分析中，根据PD-L1表达和CD8+TIL密度将SCLC分为“炎性肿瘤”和“非炎性肿瘤”，MYC是非炎性SCLC中上调最多基因之一，MYC低表达的SCLC患者接受免疫联合化疗的PFS和12个月PFS率明显优于MYC高表达患者 (5.3 vs. 4.0个月和23.5% vs. 4.6%)，提示MYC表达与SCLC免疫联合治疗疗效负相关⁹。

除上述探索之外，研究者在基因层面也分析了SCLC免疫治疗与疗效的相关性。我院团队牵头开展的EXTENTORCH研究探索性分析发现，在特瑞普利单抗联合化疗组中不伴有黏着斑/整合素信号通路突变以及HLA-A11+ HLA-B62-单倍型的患者PFS和OS更长¹⁰。而来自ASTRUM-005研究探索性分析则发现NOTCH通路突变的患者对斯鲁利单抗联合化疗的应答率更高。在蛋白质层面的分析发现，血液中特征蛋白能够预测SCLC免疫治疗的疗效。ASTRUM-005研究通过检测血清蛋白组筛选出包含15个蛋白表达的分子标签，15个蛋白评分高的患者在接受斯鲁利单抗联合化疗的PFS和OS获益显著，而低标记分数的患者似乎没有获益¹¹。

虽然目前的研究发现了众多的SCLC免疫治疗潜在获益的线索，但是这些潜在的标志物仍然没有获得临床验证，多数研究为回顾性、探索性分析，而且样本量非常有限，还需要进一步前瞻性的、大样本研究进步证实。

2. LS-SCLC免疫治疗：未来如何实现更大的跨越

ADRIATIC研究作为LS-SCLC免疫巩固治疗的里程碑式研究，虽然显示出免疫巩固治疗能为LS-SCLC带来PFS和OS的双重获益，但在此外，免疫治疗能否联合诱导治疗、如何提高免疫巩固治疗疗效等也是LS-SCLC免疫治疗的热点方向。

ETER701研究已经证实通过肿瘤免疫微环境和肿瘤血管生成双重调控能够为ES-SCLC带来强大的PFS和OS获益¹²。因此在LS-SCLC领域，研究者也在进行LS-SCLC同步放化疗后进行抗血管生成和PD-1/PD-L1抑制剂巩固治疗的研究。例如我们牵头的依沃西单抗用于LS-SCLC巩固治疗的III期随机对照研究已在进行之中。

具有独特作用机制的Tarlatamab，可以同时靶向肿瘤细胞和T细胞，由于在复发性SCLC中看到了良好的疗效和安全性¹³，也已开始在LS-SCLC开展探索，Tarlatamab巩固治疗LS-SCLC中进行的III期研究（DeLLphi-306）也在探索中¹⁴。

除了免疫巩固治疗外，在诱导阶段加入免疫治疗的疗效和安全性在LS-SCLC的研究也在探索中。虽然NRG-LU005研究中完成一个周期化疗后，免疫介入同步放化疗与标准同步放化疗相比并没有看到PFS和OS的显著获益¹⁵，但是免疫治疗从诱导治疗之初即开始进行，会带来LS-SCLC免疫微环境的如何改变，是否能够改善LS-SCLC的生存，也仍是需要进一步探索的方向。

综上，只有在诸多的LS-SCLC免疫治疗的临床研究中，通过多组学的分析，从多维度、动态阐释SCLC肿瘤生态环境调控机制，发现能够准确预测SCLC免疫治疗的标志物，才能精细制订适合不同患者的免疫适应性治疗策略，从而实现LS-SCLC个体化精准免疫治疗。

本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

审批编号：CN-161148

过期日期：2025-09-04

编辑：Adipocyte

审校：程颖教授

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