在心脏离子通道病中，存在一部分原发性心电疾病，在无任何结构性心脏病变的情况下易导致心脏性猝死（SCD）。这些疾病往往外显率较低，且缺乏典型的临床表现，临床诊断面临较大挑战。在第十九届东方心脏病学会议（OCC 2025）上，福州大学附属省立医院王新康教授带来了题为“心脏性猝死与原发性心脏离子通道病”的精彩报告，详细阐述了SCD的流行病学现状和疾病负担，深入剖析了原发性心脏离子通道病的机制及诊治策略。

SCD的流行病学现状和疾病负担

SCD是指急性症状发作后1小时内发生的，以意识突然丧失为特征的，由心脏原因引起的自然死亡。目前，我国每年SCD发病人数约50万，相当于每分钟就有1人发生SCD，每天约1500人因SCD离世。

据统计，70%的患者因为未得到急救而失去了宝贵的生命。SCD的高发年龄是40岁~50岁。其中，男性猝死风险是女性的4~5倍，但女性在绝经后患病风险会增加。值得注意的是，目前中青年人猝死的比例正在逐渐增加。

SCD的高危因素包括：工作压力大、作息不规律、过度疲劳和身体机能衰退。

原发性心脏离子通道病的机制及诊治策略

原发性心脏性离子通道病是指由于心脏特定基因突变致离子通道和/或其调节蛋白的改变，从而导致电不稳定，甚至危及生命的室性心律失常疾病。在心脏离子通道病中有一部分原发性心电疾病，在无任何结构性心脏病变的情况下易导致SCD，包括先天性长QT间期综合征（cLQTS）、先天性短QT间期综合征（cSQTS）、Brugada综合征（BrS）和儿茶酚胺敏感性多形性室速（CPVT）。这些疾病往往外显率较低，且缺乏典型的临床表现，临床诊断面临较大的挑战。SCD可能作为原发性心脏离子通道病的首发症状，因此，早期诊断尤为重要。

1.cLQTS

（1）概述

•定义：一组常染色体单基因遗传性疾病，由心肌细胞离子通道蛋白或其调控蛋白功能异常所致。

•临床特征：具有肾上腺素能依赖性，反复发作的晕厥、抽搐甚至SCD。约50%的突变基因携带者缺乏典型的临床表现，甚至终身不发病。

•据国外统计数据，约13%的患者可能经历SCD，约36%的患者在40岁前经历晕厥。SCD和晕厥分别是持续性和非持续性室性心律失常的临床表现。

•心电图特征：QTc间期男性≥0.47s，女性≥0.48s，T波改变，及常于交感神经张力增高（运动、激动、惊恐等）时发作尖端扭转型室速。

•根据2020年LQTS临床实践指南，LQTS患病率约1/2500。

•中国离子通道病注册中心及国际项目协作小组研究（2021）显示，LQTS先证者平均发病年龄为（17.3±14.2）岁，20岁以前发病者占60%，女性占76%。其中儿童LQTS恶性度高，临床表型多呈现为复杂心律失常，致病或可能致病的突变基因检出率为71%。

•研究发现，成年女性比成年男性发生尖端扭转型室速和SCD的风险更高。

•我国未经治疗的LQTS患者SCD的年发生率为0.03%~0.9%。

（2）发病机制

•在中国西南地区，33.7%的不明原因猝死的患者携带LQTS相关突变基因（KCNQ1和KCNH2）。

•约80%的LQTS患者中可发现基因变异，但仍有15%~20%的患者无法用已知的致病基因来解释。

•20世纪20年代中期，LQTS的首个致病基因被发现，迄今共有17型被确认。

•常染色体显性型LQTS分为1~13型，其中LQT1、LQT2和LQT3占所有遗传诊断病例的85%。少部分为常染色体隐性遗传。

（3）治疗策略

•治疗目标：预防尖端扭转型室速发作，防治SCD。

•急性期（长QT诱发尖端扭转型室速甚至室颤时）：

✓若血流动力学不稳定，立即电复律终止恶性心律失常，去除诱因，防止再次发作。

✓具体措施：停止一切诱发长QT间期的药物，补钾、镁制剂，安置临时起搏器。

•长期治疗：

✓规律服用β受体阻滞剂。大型临床研究表明，β受体阻滞剂治疗可使LQTS患者发生SCD的风险降低42%~78%。

✓常规补钾、补镁。

✓对于高风险患者、LQT2患者、QTc持续>500ms患者，建议行左心交感神经去除术或植入植入型心律转复除颤器（ICD）。

✓基因治疗和免疫治疗。

2.cSQTS

（1）概述

•定义：一种高度致命的罕见疾病，属于常染色体显性遗传，具有遗传异质性。以短QT间期为特征（QTc≤360ms），伴有晕厥、恶性室性心律失常、房颤、SCD病史或家族史，而无心脏结构异常和其他器质性心脏病。

•临床特征：约60%的SQTS患者出现晕厥；34%的患者发生心脏停搏，其中约28%为首发症状；31%的患者出现SCD，可发生于各年龄段，多见于年轻患者；约31%的患者出现房颤，27%以首发症状出现。

•最近研究发现，SQTS临床表型存在巨大的个体差异性，超过50%的患者无任何症状。

（2）诊断标准

•Reinig等对一组SQTS患者的SCD或心脏骤停的促发因素进行了观察分析，发现44%与运动有关，56%在静息状态下发生，且SCD发生前患者往往没有晕厥史或心律失常病史。由于目前所报道的SQTS病例数较少，预防SCD的最佳策略尚不明确。

•专家根据遗传学筛查结果，最终将诊断标准定为QTc<360ms。诊断SQTS前，应结合遗传学致病基因筛查，排除其他导致QT间期缩短的因素，包括心率、性别、昼夜节律、高热、早期复极综合征、心肌缺血、心肌病、自主神经系统疾病、甲状腺功能亢进、代谢紊乱、药物使用等。

（3）发病机制

•cLQTS的遗传背景：

✓SQTS1：KCNH2基因错义突变 → IK_r电流↑ → AP间期↓ QTc间期↓（目前发现的大部分呈此型，在P-loop孔道区的突变QT/QTc更短）

✓SQTS2：KCNQ1基因错位突变 → IK_s电流↑ → AP间期↓ QTc间期↓

✓SQTS3：KCNJ2基因错位突变 → IK₁电流↑ → AP间期↓ QTc间期↓

✓SQTS4-5：CACNA1C、CACNB2b基因突变 → l_Ca,L电流↓ → AP间期↓ QTc间期↓

✓SQTS6：CACNA2D1基因突变 → l_Ca,L电流↓ → AP间期↓ QTc间期↓

（4）心电图特征

✓SQTS1：胸前导联T波对称，有时ST段缺失。

✓SQTS2：很早出现心动过缓，最终持续性房颤。

✓SQTS3：呈不对称T波，上升缓慢，下降极其快速。

✓SQTS4-5：特征性的右胸导联J点及ST段抬高。

✓SQTS6：巨大倒置T波。

（5）治疗策略

•目前公认最有效的SQTS治疗措施是植入ICD。

✓ICD的适应证目前尚未达成共识：部分专家认为具有SCD家族史的SQTS患者需要植入，也有专家认为只要有症状的SQTS患者就需植入。

•不适合植入ICD的患者，可选择射频消融和药物治疗。

•2017年AHA/ACC/HRS指南推荐奎尼丁用于有反复持续性室速的SQTS患者，但消化道不良反应比较突出。

•普罗帕酮是治疗SQTS合并房颤的有效药物，但对QTc无影响。

3.BrS

（1）概述

•20世纪下半叶，东南亚地区不少健康青壮年不明原因于睡眠中猝死，这成了困扰当地长达70年之久的梦魇，形成了当地的封建迷信。

•1992年Brugada兄弟在JACC杂志发表了关于BrS的首篇论文，科学解释了青壮年猝死的原因，自此BrS开始被人们所认识。

•定义：一种遗传异质性疾病，好发于青壮年男性，以右束支阻滞、V1-V3导联ST段抬高和T波倒置为心电图特征，伴有室颤高风险，但通常无心脏结构性病变，也是一种具有家族聚集性的罕见心律失常。

（2）诊断标准

BrS的诊断需要根据临床和心电图特征，且必须符合以下至少1项标准：

①家族史：有<45岁发生SCD的家族成员，或心电图表现为I型复极模式；

②具有心律失常相关症状，如晕厥、癫痫或夜间阵发性呼吸困难；

③室颤或多形性室速。

（3）发病机制

•关于解释BrS发病的分子机制，研究界尚未达成共识，目前主要有两种假说：

✓第一种假说：在复极化过程中，右心室心外膜和心内膜动作电位持续时间存在异质性（内向电流INa和外向电流Ito之间不平衡），导致跨壁电压差，从而产生了复极化的跨壁分散，造成ST段升高。

✓第二种假说：在去极化过程中，右心室流出道择优传导减慢，导致右心室相关导联ST段抬高。因INa电流减少，右心室心外膜传导速度的区域差异被放大，触发心外膜发生折返性兴奋波。

•2016年Boukens等提出，对于右心室心肌的电生理异质性，可以用右心室的胚胎发育过程来解释。

•迄今，已有25种不同基因的突变与BrS有关，其中，除KCNE5为伴X染色体遗传外，其余多呈常染色体显性遗传模式。

•SCN5A是BrS的主要易感基因，约占所有基因诊断患者的25%。

•KCND3编码lto电流的α亚基Kv4.3，其功能获得性突变可通过直接增加lto电流诱导BrS。

（4）治疗策略

•非药物治疗：

✓2017年AHA/ACC/HRS指南：对于可诱导出I型心电图复极模式的无症状BrS患者，仅需随访观察；对于具有自发性I型心电图模式和发生过心脏骤停、持续发生室性心律失常或近期发生难以解释的晕厥且预计生存期超过1年的BrS患者，建议植入ICD；建议所有既往有过心律失常相关症状的患者植入ICD。

✓ICD是目前唯一被证实可有效预防SCD的治疗手段。

•药物治疗：

✓奎尼丁是一种对Ito和IKr电流具有阻断作用的Ia类抗心律失常药物，已被证实对于禁止植入ICD者、多次ICD电击转复者或发生室性心律失常风暴者均有效，亦可用于儿童患者。

✓新药：磷酸二酯酶III抑制剂等其他几种药物尚在试验阶段，如西洛他唑。

4.CPVT

（1）概述

•定义：一种高度致命的原发性心电疾病，表现为由运动或情绪激动引起的阵发性晕厥和（或）心脏骤停。普通心电图常提示明显U波，肾上腺素能被激活时可能出现室性心律失常，通常为双向性和（或）多形性室速。

•发病率：约1/10000，平均首次发病年龄7~9岁，多发生于无器质性心脏病且QTc正常的青少年中。

（2）发病机制

•RYR2基因突变：RYR2基因编码心肌细胞肌质网Ca²⁺释放通道，参与心肌兴奋收缩耦联过程。当交感神经兴奋时，RYR2基因突变使RYR2通道过度过早地开放，从而导致大量Ca²⁺外漏，产生去极化的内向电流，触发延迟后除极活动。

•CASQ2基因突变：CASQ2基因突变干扰了Ca²⁺与肌集钙蛋白的结合，导致大量Ca²⁺外漏，产生去极化的内向电流，触发延迟后除极活动。

•TECLR基因突变：2016年Devalla等发现TECLR基因突变（纯合、杂合）均导致细胞舒张期Ca²⁺浓度增高，钙瞬变振幅降低，并且肌质网内Ca²⁺储备明显减少，并且，钙泵SERCA2a和NCX活性降低，表现为钙瞬变消除的时间明显延长，细胞的动作电位时长明显延长，考虑该基因突变可导致临床上CPVT与长QT综合征的重叠，但具体机制尚不明确。

•CAM基因突变：CAM基因突变可引起RYR2通道释放Ca²⁺异常进而引发心律失常。

•TRDN基因突变：TRDN基因编码的蛋白位于肌浆网膜上，是一种跨膜蛋白，调控Ca²⁺的储存及释放。

（3）治疗

•药物治疗：

✓β受体阻滞剂：所有CPVT确诊患者均被建议接受β受体阻滞剂治疗，以预防SCD的发生，但仍有45%的患者发生SCD。

✓氟卡尼：有研究表明氟卡尼在CPVT治疗中可能有效，其不作用于Na⁺通道，而是直接作用于CPVT的分子缺陷部位。

•非药物治疗：

✓ICD：首先推荐ICD，尤其是对于既往有过心脏骤停的患者。

✓左心交感神经去除术。

✓射频导管消融术。

✓基因治疗。

5.家族性ST段压低综合征

（1）心电图特征及诊断标准

•不能解释的、≥7个以上导联存在凹面向上的ST段压低（≥0.1mV）；

•aVR导联的ST段抬高（≥0.1mV）；

•上述心电图改变长期存在，随访多年见不到正常心电图出现；

•运动可使心电图异常加剧；

•随后可发生各种症状性心律失常：非持续性室速、室速、室颤、房速、房颤。

（2）研究进展

•家族性ST段压低综合征心电图表型在中期随访间期表现稳定或缓慢进展。

•该综合征患者中室上性心律失常、室性心律失常及左室收缩功能减退均很常见。

•家族性ST段压低综合征是多形性室性心动过速的一种新的遗传性病因。

•未来的工作应侧重于该综合征的流行率、因果遗传原因的识别、大规模的基因型-表型相关性研究以及风险分层工具。

展望

1.分子机制与精准医学

（1）基因检测技术的突破

•全基因组/单细胞测序：揭示更多与离子通道病相关的致病基因（如SCN5A、KCNH2等）及表观遗传调控机制。

•多组学整合分析：结合基因组、蛋白质组、代谢组数据，建立个体化风险评估模型。

（2）精准治疗策略

•基因特异性疗法：针对特定突变的反义寡核苷酸（ASO）或CRISPR基因编辑技术（如修复SCN5A突变）。

•离子通道靶向药物：开发选择性钠/钾通道调节剂（如伊布利特用于BrS）。

2.早期预警与智能化监测

（1）可穿戴设备与AI预警

•可穿戴ECG监测：智能手表实时捕捉心律失常。

•AI风险预测：基于心电图、影像数据和生物标志物（如miRNA）的深度学习模型，预测SCD高风险人群。2023年Europace人工智能机器学习模型根据P波特征识别BrS患者，准确率超81%。

（2）生物标志物探索

•循环RNA与蛋白质组：发现与离子通道功能紊乱相关的血液标志物（如心肌损伤标志物hs-cTnT联合microRNA）。

3.新型治疗技术

（1）介入与器械创新

•皮下ICD（S-ICD）：降低传统ICD导线相关并发症，更适用于年轻离子通道病患者。

•闭环神经调控：通过迷走神经刺激调节心脏电活动（实验阶段）。

（2）干细胞与组织工程

•诱导多能干细胞（iPSC）：构建患者特异性心肌细胞模型，用于药物筛选和机制研究。

•3D心脏芯片：模拟离子通道病的电生理异常，加速新药开发。

4.公共卫生与政策

（1）高危人群筛查

•家族遗传筛查：推广对SCD幸存者家属的基因检测（如欧美“级联筛查”模式）。

•运动员心脏筛查：将离子通道病纳入青少年运动员体检项目（意大利已立法实施）。

（2）医疗资源下沉

•基层自动体外除颤器（AED）普及：在社区、学校等公共场所配置AED，提升院外抢救成功率。

•远程医疗支持：通过5G网络实现偏远地区心电监测与专家会诊。

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