作者：湘南学院附属医院（临床学院）骨科        杨培

椎间盘（IVD）位于脊柱相邻的两个椎体之间，主要由髓核（NP）、纤维环（AF）和上下两个软骨终板（CEP）组成。随着年龄的增长和IVD的不断老化，会出现椎体骨质增生，细胞外基质（ECM）合成代谢和分解代谢不平衡等，使得IVD的形态和功能改变，最终会导致椎间盘退变（IDD）。IDD是引起腰痛的主要原因。有研究表明，炎症、氧化应激、线粒体功能障碍和异常机械负荷等多种病理因素参与了IDD的发展。而沉默信息调节因子（SIRT）家族是一类进化高度保守的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）依赖性组蛋白去乙酰化酶，参与细胞炎症反应、氧化应激和维持线粒体功能等。SIRT家族蛋白之一的SIRT1能通过去乙酰化和二磷酸腺苷（ADP）核糖基化等方式修饰靶蛋白，调控核因子κB（NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B（PI3K/Akt）等信号通路，从而减少炎症和氧化应激的发生，延缓IVD细胞的衰老。近年来，SIRT1被认为是预防和治疗IDD的一个新靶点，但其调控IDD的具体机制尚不明确。笔者对近年来关于SIRT1与IDD的相关研究进行综述。

SIRT1蛋白的结构和功能

SIRT1蛋白是Sirtuin家族的一个成员，其基因位于人体的第11号染色体上，属于NAD+依赖性组蛋白去乙酰酶，主要存在于人体的细胞核及细胞质内。SIRT1蛋白的主要结构是由一个保守的催化核心和两个双叶球状结构域组成，分别为变异的N端和C端，各自负责底物的结合和定位。SIRT1蛋白的催化活性需要NAD+作为辅因子，通过去乙酰化或ADP-核糖基化等方式修饰靶蛋白。即NAD+在SIRT1的作用下，被分解为烟酰胺和O-乙酰-ADP-核糖，然后SIRT1将O-乙酰-ADP-核糖与底物蛋白的赖氨酸残基上的乙酰基发生亚磷酸酯转移反应，从而将乙酰基从底物蛋白上移除，同时释放出ADP-核糖[4]。在人体内，SIRT1可以通过去乙酰化作用于叉头框蛋白O（FOXO）、转录辅助激活因子p300（p300）、NF－κB等通路，参与氧化应激、凋亡、炎症反应等多种生物过程的调节，并监督包括胰岛素抵抗、β细胞功能、线粒体完整性、活性氧释放和炎症细胞活化在内的过程。Maiese等的研究发现，SIRT1还能通过抑制NF-κB和激活蛋白-1（AP-1）的活性，减少溶质载体家族7成员11（SLC7A11）的表达并降低细胞内铁的水平，同时增加谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的表达，抵消脂质过氧化的损伤，从而抑制铁死亡。

SIRT1调节细胞凋亡与衰老对IDD的影响

细胞凋亡是一种在多细胞生物体中进行的程序性细胞死亡，其对于机体具有积极意义。细胞凋亡对于IVD结构和功能的稳定有着巨大作用。由于IVD具有低血流灌注的特性，其内部常常处于缺氧、酸性环境状态，细胞的程序性死亡有利于这种特殊环境的维持。但细胞大量凋亡可导致ECM降解，正常IVD的结构和生理功能被破坏，进而促使IDD的发生。Li等的研究发现，在IDD中细胞凋亡的比例明显升高，导致细胞数量和功能的下降，细胞基质的降解和破坏及血管和神经的增生，进一步加重IDD的发展。SIRT1在IDD中能通过抑制细胞凋亡和ECM降解，保护NP细胞的功能和稳态。据报道，SIRT1在CEP变性中的保护作用依赖于p53/p21信号通路，在IDD过程中，高糖或其他因素可以诱导p53的乙酰化修饰，而SIRT1作为去乙酰化酶，能抑制p53的乙酰化，从而抑制IVD细胞的凋亡和衰老。Guo等的研究进一步阐述了IDD中SIRT1蛋白水平降低的抗增殖和促凋亡特性与p21相关，其中SIRT1激活导致p21表达水平降低；体外实验进一步证明，白藜芦醇（SIRT1的激活剂）可增加NP细胞的增殖和衰老相关蛋白的表达，降低NP细胞的凋亡率。Ou等用SIRT激活剂和单核细胞趋化蛋白1和趋化因子受体2抑制剂处理髓核间充质干细胞，发现SIRT1通过抑制单核细胞趋化蛋白1（MCP1）/C-C趋化因子受体2（CCR2）轴诱导IDD患者软骨分化并抑制NP细胞凋亡。细胞衰老是细胞增殖不可逆的丧失过程，它是对发育信号和脱氧核糖核酸未修复损伤的积累而发生的。在人体组织和动物模型中，随着IVD衰老和退化，衰老细胞的数量都会增加。有研究发现SIRT1能够通过p53/p21通路缓解氧化应激诱导的人类CEP细胞衰老；Wang等[14]通过上调SIRT1表达与阻断线粒体自噬，证实SIRT1可以通过激活线粒体自噬来减轻超负荷压缩诱导人NP细胞衰老。这些结果表明SIRT1可以调节细胞凋亡与衰老，影响IVD。

SIRT1调节炎症反应对IDD的影响

炎症一直是诱导IVD中ECM降解并加速IDD的重要因素。NF-κB和MAPK通路与炎性细胞因子的释放密切相关，它们的激活促进基质金属蛋白酶或具有血小板反应蛋白基序的解整合素和金属蛋白酶的翻译和转录，从而加重IDD。在正常生理情况下，NF-κB通常以非活性形式存在于细胞质中。在各种炎症因子[如白介素（IL）-1β、IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等]的刺激下，NF-κB会由胞浆转移到核内，从而调控靶基因的转录和表达。炎症反应可导致IVD产生大量的促炎细胞因子，如TNF-α、IL-1β、白IL-6等。这些促炎细胞因子可以刺激IVD分泌基质金属蛋白酶和蛋白聚糖酶，抑制并降解ECM中的胶原蛋白和蛋白多糖，导致ECM的质量和结构强度的损失[17]，进一步加剧椎间盘基质的降解和水化程度的降低，从而促进IDD的进展。

目前已有多项研究表明，SIRT1可使NF-κB的p65亚基赖氨酸310去乙酰化，使其从核内转移到胞浆，阻断其对下游基因的转录激活，抑制其转录活性，影响NF-κB信号通路，从而调节炎症反应。不仅如此，SIRT1还可以通过去乙酰化调节其他与NF-κB信号通路相关的蛋白，如NF-κB抑制蛋白激酶β（IKKβ）、NF-κB抑制蛋白α（IκBα）等，抑制NF-κB信号通路的激活。在IDD中，SIRT1可以通过抑制NF-κB通路减少IL-1β诱导的炎症反应，从而减少NP细胞凋亡和ECM降解。腺苷酸活化蛋白激酶[adenosine5′-monophosphate（AMP）-activatedproteinkinase（AMPK）]是能量的主要传感器，在调节能量水平以适应细胞稳态方面起着关键作用，AMPK/SIRT1信号通路是调节能量的重要途径。在正常情况下，AMPK与SIRT1结合并使SIRT1保持非活性状态，AMPK活性的增加促进自噬的增加，而SIRT1激活增加线粒体生物发生，多种因素调节AMPK/SIRT1，包括炎症因子、营养缺乏和氧化损伤，AMPK/SIRT1的激活可保护细胞免受导致细胞凋亡和ECM降解的炎症反应和氧化应激。有研究表明，上调SIRT1通过激活PI3K/Akt信号转导通路抑制IL-1β刺激的NP细胞凋亡和炎症，并调节ECM重塑。此外，SIRT1通过调节Toll样受体2（TLR2）2/SIRT1/NF-κB通路，抑制人NP细胞中IL-1β介导的炎症反应。这些结果都是SIRT1通过抑制炎症反应来保护IVD，减缓IDD发生的有力证据。

SIRT1调节氧化应激对IDD的影响

氧化应激是指细胞内活性氧自由基（ROS）和抗氧化剂之间的平衡失调，导致ROS过量产生或清除不足，从而对细胞造成损伤。过量ROS介导的氧化应激可以通过调节NF-κB通路、MAPK通路和PI3K/Akt通路等信号通路，诱导椎间盘衰老和衰老相关的分泌表型（SASP），SASP因子的分泌通过细胞因子受体介导的信号传导进一步放大衰老过程，加速IDD进程。ROS还能和细胞内Ca2+水平升高激活内质网应激，这也是导致衰老和细胞凋亡的原因。He等发现H2O2通过激活大鼠NP细胞中的PI3K/Akt信号通路阻止转录因子FOXO1进入细胞核，从而降低SIRT1表达，促进NP细胞衰老。FOXO在人退化椎间盘中的表达显著性降低，FOXO的缺乏会破坏IVD体内平衡，并且骨骼成熟小鼠的FOXO缺失会导致自发性IVD变性。SIRT1和SIRT2在严重退化的椎间盘组织中表达显著性降低。在退行性椎间盘疾病中，炎症因子IL-1β和ROS显著促进IDD进展。SIRT1和SIRT2的过表达可以逆转IL-1β作用并增加抗氧化剂超氧化物歧化酶1/2（SOD1/2）的产生。说明SIRT1和SIRT2通过抑制p53/p21通路抑制氧化应激和炎症来减轻NP细胞死亡，并通过增加自噬通量来增强对氧化应激的抵抗。此外，SIRT1使FOXO3a去乙酰化，并与细胞核异位，导致其他抗氧化酶和过氧化氢酶的表达增加，以保护细胞免受氧化应激造成的损伤。

SIRT1影响细胞自噬对IDD的影响

IDD患者体内的自噬溶酶体数量较多，从一定程度上表明了自噬与IDD发生的密切联系。Hao等发现，转录因子p300可以通过促进FOXO3表达并增强NP细胞的自噬。FOXO3可以促进SIRT1表达，抑制细胞凋亡并促进NP细胞的自噬，但FOXO3与NP的具体关系还需要进一步探索。Ma等[35]发现，IL-1β可诱导凋亡和NLRP3炎症激活，同时导致线粒体氧化应激损伤和NP细胞核功能障碍，而SIRT1过表达可改善IL-1β诱导的线粒体功能障碍和ROS积累，通过促进同源性磷酸酶张力蛋白诱导激酶1（PINK1）/帕金森蛋白（Parkin）介导的线粒体自噬抑制NLRP1炎症小体活化，延缓IDD的发生。He等的研究发现，NP细胞的自噬活性在轻度人退行性IDD中最高，而在重度退行性IDD中，与正常IVD相比，自噬活性降低。但由于缺乏双足动物的特征，大鼠的衰老或重度退行性IDD可能等同于轻度阶段，且当前对于IVD衰老和退变的界定尚且模糊不清，因此自噬在IDD中的具体作用尚且存在争议，需要进一步研究。

小结与展望

SIRT1的作用范围广泛，通过影响NF-κB、MAPK和PI3K/Akt等信号通路，调节椎间盘细胞的氧化应激、炎症反应、凋亡、自噬等，进而影响椎间盘的退变（图1）。IDD是一个多因素、多步骤的病理过程，目前使用的IDD模型大多为大鼠的针刺模型，而大鼠的IVD受力模式与人体不同，此模型无法完全模拟人体IDD的病理过程。尽管已有研究揭示了SIRT1在IDD中的潜在作用，但具体的分子机制还尚不明确，需要进一步探索SIRT1与其他信号通路或转录因子之间的相互作用和调控关系。探索相关药物与SIRT1在IDD中的相互作用，可为SIRT1作用机制的明确和IDD的防治提供有力帮助。

来源：中国脊柱脊髓杂志2025年第35卷第2期

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