作者：中国人民解放军东部战区总医院骨科      张黎明

腺泡状软组织肉瘤(ASPS)是一种罕见且高度侵袭性的软组织恶性肿瘤，主要发生在15～35岁的女性，常见于四肢的深部软组织，发病率约占软组织肉瘤0.5%～1.0%，1952年Christopherson首次报道。ASPS的组织起源于肌肉祖细胞，其标志性特征为细胞质内晶体样包涵体和独特的染色体易位t(X;17)(p11.2;q25)。ASPS的诊断依赖于组织病理学和分子生物学检测，免疫组化示TFE3、CD10、CD68、S100、myoD1、Desmin，SMA常阳性。分子病理检测存在ASPL-TFE3融合，常为特征性的指标。由于ASPS细胞具有独特的生物学特性，其对化疗药物的敏感性较低，且放疗难以有效控制肿瘤的生长和转移。因此传统化疗和放疗对晚期ASPS的疗效有限。近年来，随着对ASPS生物学特征的深入研究，特别是对其分子和基因学特点的揭示，抗血管生成药物、酪氨酸激酶抑制剂(TKI)及免疫治疗等靶向治疗显示出一定的治疗潜力，为ASPS患者带来了新的希望。抗血管生成药物通过抑制肿瘤血管生成，阻断肿瘤的血液供应，从而抑制其生长和转移；TKI能够特异性地抑制肿瘤细胞内的信号传导通路，抑制肿瘤细胞的增殖及存活；免疫治疗则通过激活或增强机体的免疫系统，提高其对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。这些靶向治疗手段的出现，为ASPS的临床治疗提供了新的方向和策略。现将ASPS的生物学特征及靶向治疗的最新进展综述如下。

ASPS的分子和基因学特点

染色体易位t(X;17)(p11.2;q25)：ASPS的分子和基因学特点主要为染色体易位t(X;17)(p11.2;q25)，其在ASPS中具有高度特异性。这种易位导致X染色体上的ASPL基因与17号染色体上的TFE3基因融合，这种融合基因的形成是ASPS发病的关键分子事件，ASPL-TFE3融合基因及其对应的嵌合型ASPSCR1-转录因子E3(TFE3)融合蛋白激活特定分子通路，同时TFE3促进免疫抑制微环境及影响T效应细胞和调节性T细胞之间平衡。

ASPL-TFE3融合基因及其相关信号通路的功能：ASPL-TFE3融合基因的功能尚不明确，但其表达产物具有转录因子的功能，能够调控多种基因的表达，涉及细胞增殖、血管生成和线粒体生物学的核心转录程序。ASPL-TFE3可调节超级增强子(SEs)活性、协调血管生成过程并与DNA结合，影响SEs的分布和活性，其缺失会导致与血管生成相关基因的超级增强子动态改变，上调Rab27a和Sytl2的表达，促进ASPS血管网络的构建。此外，ASPL-TFE3融合蛋白可转移至细胞核内，并在体外和体内促进细胞增殖。通过与溶酶体相关基因的启动子结合，激活了溶酶体-自噬途径，并摆脱经典的mTOR-TFE3信号的调控，转而激活磷酸化mTOR及其下游靶点。因此，靶向自噬和mTOR轴可能成为治疗ASPL-TFE3融合型疾病一种新策略。同时，ASPL-TFE3融合蛋白还能够抑制细胞凋亡，增强肿瘤细胞的抗凋亡能力。除了ASPL-TFE3融合基因，ASPS的发生与发展还涉及其它相关基因和信号通路的异常激活。如ASPS中存在PI3K/AKT、MAPK、mTOR和MET等信号通路的异常。其中，ASPSCR1::TFE3融合蛋白通过结合胰岛素受体底物2(IRS-2)启动子区域，增强其转录，IRS-2的敲除能够减轻PI3K/AKT通路的激活，降低肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭、黏附和克隆性。IRS-2的抑制会降低AKT的活化，从而影响细胞的生存和肿瘤的进展。同时，ASPL-TFE3融合也影响mTOR通路的活性，导致mTORC1激活状态明显升高。这些信号通路的异常激活促进了肿瘤细胞的增殖和侵袭。此外，ASPS中还存在多种抑癌基因的失活，如TP53、RB1及hMSH2/hMLH1等，这进一步削弱了肿瘤细胞的调控机制，促进了肿瘤的发生和发展。

ASPS抗血管生成靶向药物治疗的研究进展

ASPS对传统化疗的敏感性极低，因此亟需探索靶向治疗、免疫治疗及联合治疗等新型治疗策略。

小分子多靶点血管靶向药物：通过竞争抑制或变构的方式来抑制催化血管生成受体酪氨酸激酶(RTK)活性，从而抑制肿瘤血管生成。可以同时或序贯靶向多个生长因子/通路。代表性药物安罗替尼则是一种口服多靶点TKI，主要靶向VEGFR、PDGFR和KIT等受体，从而有效阻止肿瘤血管的新生。同类药物还包括舒尼替尼、西地尼布、帕唑帕尼、阿帕替尼、克唑替尼、阿西替尼、赛替瑞尼、阿埃替尼、洛拉替尼和安沙替尼等。

安罗替尼：安罗替尼在晚期非小细胞肺癌和软组织肉瘤(STS)的治疗中显示出显著的疗效。Chi等在对难治性STS的临床Ⅰ期研究中，安罗替尼可明显提高患者中位无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)，对多种STS有抗肿瘤活性且毒性可控。Tan等在一项单中心2期临床研究中，安罗替尼联合TQB2450治疗ASPS患者的疗效和安全性。通过第1天静脉注射TQB2450(1200mg)，第1～14天口服安罗替尼(12mg/天)，每3周1次，发现联合用药对ASPS患者有效且可耐受，同时三级淋巴结构(TLS)可作为预后生物标志物。2019年6月，中国正式批准安罗替尼用于治疗ASPS、透明细胞肉瘤以及在接受过含蒽环类药物治疗后病情进展的STS。近年来，安罗替尼联合其它药物在提高ASPS患者的生存率中发挥了重要作用。

舒尼替尼：在一项Ⅱ期临床试验中，舒尼替尼单药37.5mg/天治疗晚期ASPS的整体反应率(ORR)为39.4%(范围28.5%～55.5%)，中位PFS为17～41个月，表明舒尼替尼在ASPS治疗中展现了一定的潜力，但对于入组前病情进展≤6个月的患者，疗效欠佳。因此仍需要更多的临床试验来验证其疗效。

西地尼布：在一项针对成人转移性ASPS的Ⅱ期双盲随机临床试验显示，西地尼布(30mg/d)治疗的43例可评估患者中，15例达到了部分缓解(PR)，ORR为35%，疾病控制率(DCR)为84%，表现出显著的临床效果。但在儿童转移性、不可切除的ASPS患者中，西地尼布未达到目标反应率，可能由于儿科剂量比成人剂量低30%有关。西地尼布最常见的2级或3级不良反应是中性粒细胞减少、腹泻及蛋白尿等，其安全性得到了肯定。因其在成人和儿童晚期ASPS患者疗效存在差异，需要更多前瞻性临床研究验证其作用。

帕唑帕尼：帕唑帕尼于2012年获得FDA批准，用于治疗晚期STS。常用于治疗化疗后的STS。在一项评估帕唑帕尼治疗STS患者的回顾性临床研究中，使用帕唑帕尼作为二线疗法及后续疗法的患者在OS方面差异无统计学意义，但帕唑帕尼对DT/AF亚型ASPS患者的疗效更佳。帕唑帕尼诱导的甲状腺功能减退是疾病控制的良好预后因素，与PFS和OS的延长有关。同时在一项单臂、多中心Ⅱ期前瞻性试验中，帕唑帕尼(800mg/d)治疗转移性ASPS患者，部分应答(PR)为16.7%，中位PFS为5.5个月(提示帕唑帕尼对转移性ASPS患者具有适度的抗肿瘤活性，毒性反应可控。帕唑帕尼透过血脑屏障能力欠佳，但与厄洛替尼和卡奈替尼联合使用可增强其血脑屏障透过率。值得进一步研究其在ASPS治疗中的作用。

阿帕替尼：一项回顾性分析报道阿帕替尼(500mg/d)治疗6例转移ASPS患者，1例取得CR，5例取得PR。在另一项7个中心的临床回顾性研究中，阿帕替尼(250～850mg/d)对晚期难治性STS具有良好的疗效和可控的安全性，且疗效与组织学类型有关，同时未出现4级不良反应。阿帕替尼在转移性ASPS患者中显示出良好效果，但目前仅有小样本的报道。因此有必要纳入更多病例和更长时间的随访，以进一步研究其在ASPS中的临床疗效和安全性。

克唑替尼：2021年1月14日，FDA批准克唑替尼用于治疗ALK阳性的复发性或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)，适用于1岁及以上的儿童和青少年。2022年7月14日，FDA又批准该药物用于治疗不可切除、复发或难治性的ALK阳性炎性肌纤维母细胞瘤(IMT)，适用于成人及1岁以上的儿童。在欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)90101“CREATE”Ⅱ期试验中，克唑替尼作为MET抑制剂在ASPS患者中仅取得了有限的抗肿瘤活性。然而，Lee等对该试验中收集的ASPS组织样本进行了全面的分子分析发现，NOTCH4胞内结构域失调与预后不良有关，而β-catenin/TCF复合物失活与接受克唑替尼治疗的患者预后改善有关。克唑替尼在治疗中可能与一些基因畸变相关，这些畸变可以预测治疗结果。同时，这项研究增进了学界对ASPS生物学特性的理解，从而为改善这种罕见恶性肿瘤的治疗方法提供了新方向。

阿西替尼：2012年1月，FDA首次批准阿西替尼用于二线治疗晚期肾细胞癌，2015年获批在中国上市。美国的一项单中心2期临床试验中，阿西替尼联合治疗晚期肉瘤患者，尤其是ASPS患者，具有良好的效果，值得在随机对照试验中进一步研究。但Wilky等对ASPS患者肿瘤微环境研究发现，所有标本中均不存在PD-1。因此阿西替尼联合PD-1抗体抑制剂在ASPS患者中疗效主要源于阿西替尼，值得更多临床研究明确其疗效。

赛替瑞尼：2018年5月塞替瑞尼获中国国家药品监督管理局(NMPA)批准。2020年，塞替瑞尼被批准用于一线治疗。癌细胞可以向其微环境释放细胞外腺苷。腺苷能激活免疫细胞上的腺苷A2A和A2B受体，是最强的免疫抑制介质之一。细胞外腺苷还能促进血管生成、肿瘤细胞增殖和转移。癌细胞上调外切核苷酸酶，其中最重要的是CD39和CD73，它们催化细胞外ATP水解为AMP，Ceritinib是一种新型CD39抑制剂，具有高代谢稳定性和优化的理化特性；还是第一种脑渗透性CD39抑制剂，为未来的体内研究获得强效、有选择性的类药物CD39抑制剂，从而抑制血管异常增殖类肿瘤。

其它TKI：阿埃替尼、洛拉替尼和安沙替尼等[27]药物在肿瘤治疗领域显示出了良好的前景。但目前缺乏针对ASPS治疗的临床研究数据。因此，需要开展多中心、大样本的临床试验评估其在ASPS治疗中的作用，从而为ASPS患者提供更加有效的治疗方案。

大分子单靶点血管靶向药物

这类药物主要是大分子单克隆抗体，作用靶点惟一，须静脉注射给药。它们通过特异性结合来阻断特定的血管生成因子，如贝伐珠单抗是靶向VEGF的单克隆抗体，通过阻断VEGF与其受体结合来抑制肿瘤血管生成，Aijaz等报道了1例Ⅳ期肺泡STS在多种治疗失败后，使用对免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗(Pembrolizumab)联合贝伐珠单抗，在最初3个月内肿瘤明显缩小，尤其是肺部病灶。患者病情在15个月内完全缓解，并且在3年的随访中没有复发。阿柏西普、康柏西普能够抑制VEGF家族成员与其受体结合，从而抑制肿瘤血管生成，目前缺乏其在ASPS患者中的治疗应用，仍需进一步研究。

免疫检查点抑制剂

在一项全球回顾性分析晚期成年ASPS接受ICI治疗的数据显示：无论是单药免疫治疗还是联合免疫治疗均可提高患者PFS以及OS，提示免疫检查点抑制剂是治疗ASPS的潜在药物。

阿特珠单抗(Atezolizumab)：阿特珠单抗是首个获准用于肺泡STS的系统疗法。在一项多中心、单组、2期临床研究中，52例成人和儿童晚期ASPS患者接受阿特珠单抗治疗，52例中19例观察到客观反应，包括1例完全反应和18例部分反应，中位应答时间为3.6个月，中位应答持续时间为24.7个月，中位PFS为20.8个月。阿特珠单抗能有效诱导1/3的晚期ASPS患者产生持续应答。

帕博利珠单抗：在一项帕博利珠单抗对罕见肉瘤患者亚组的分析试验中，14例ASPS患者的客观反应率(ORR)达到7.2%。另一项回顾性分析显示，帕博利珠单抗治疗STS的有效性和安全性研究中发现38例接受帕博利珠单抗治疗STS患者中，一线、二线和三线治疗患者的ORR分别为42.9%(3/7)、25.0%(4/16)和0%(0/13)，中位PFS为2.9个月，治疗时间是影响PFS的独立因素，其治疗STS的有效性较低。提示其可能作为ASPS的潜在治疗靶点。

纳武单抗(Nivolumab)：纳武单抗在一项2期临床试验，评估纳武单抗治疗CCS和ASPS的有效性和安全性发现纳武单抗并未明显改善患者的客观反应率，因此尚须进行更深入的研究，评估ICIs在ASPS患者中的疗效。尽管免疫治疗在ASPS治疗中显示出初步的疗效，但总体疗效欠佳，可能与肉瘤的免疫微环境和较低的程序性死亡配体1表达相关。为了提高ASPS患者的临床获益，需要筛选出适合免疫治疗的特定亚组并考虑与抗血管生成药物或其它免疫治疗联合使用，以促进冷肿瘤向热肿瘤的转化，从而实现最大化的临床获益。

联合治疗

阿西替尼+帕博利珠单抗：在一项单中心、2期试验中，12例ASPS患者接受阿西替尼+帕博利珠单抗联合治疗，3个月PFS为72%～76%，显示出较好的治疗效果。此外，Ahn等和Dorman等各报道1例ASPA转移患者使用该联合方案后，病情得到良好的控制，提示其联合治疗具有良好效果。

阿帕替尼+坎瑞珠单抗：Xu等报道1例32岁晚期ASPS患者接受了8个月的安罗替尼治疗后病情进展，并发现了新的脑转移灶。随后使用卡瑞珠单抗联合阿帕替尼治疗，3个月后患者的病情得到了部分缓解且没有出现任何严重的副作用。这种联合治疗方案为晚期ASPS患者提供了一种新型治疗选择，因是个案需要更多临床试验验证其效果。

安罗替尼+坎瑞珠单抗：在1例24岁多器官转移的ASPS患者中，接受全脑放疗和靶向联合免疫治疗后，颅脑病灶部分缓解，其它远处转移灶完全消失。这表明安罗替尼联合坎瑞珠单抗在治疗晚期ASPS中具有显著疗效，此值得进一步研究。

其它新药研发

抗PD-L1/TGF-β抗体(TQB2858)：临床研究结果：在难治性或复发性骨肉瘤和ASPS患者的探索性研究中，中国肉瘤研究小组发现，PD-L1和TQB2858联合用药未能显著改善复发性骨肉瘤患者的ORR。然而，即使在抗PD-1/PD-L1治疗进展后，TQB2858仍能改善ASPS患者的免疫原性反应，安全性可接受[40]。

PI3K抑制剂(ZSTK474)：临床研究结果：在一项Ⅰ期临床试验中，ZSTK474显示出对易位相关肉瘤(TRSs)的治疗潜力。临床前模型表明，ZSTK474在滑膜肉瘤(SS)、尤文肉瘤(ES)和肺泡横纹肌肉瘤(ARMS)细胞系中具有抗肿瘤效果，尤其是诱导细胞凋亡。虽然其诱导凋亡的具体机制尚需进一步研究，但ZSTK474在ASPS患者中的应用前景值得进一步探究。

展望

ASPS的治疗，首选是手术扩大切除。这种方法在早期阶段能够有效控制肿瘤的局部扩散，改善患者的生存预后。对于已经发生转移的ASPS患者，单纯的手术切除往往无法取得理想的效果，因此抗血管生成靶向药物逐渐成为治疗的主要选择。近年来，联合使用TKI与免疫检查点抑制剂的治疗策略显示出良好的前景。这种联合疗法能够通过多重机制增强抗肿瘤免疫反应，从而改善耐药性ASPS患者的预后。但目前缺乏大规模的临床试验数据。因此，其安全性和有效性仍须进一步的深入研究来证实。未来的研究可以深入探索ASPS的分子机制：进一步研究ASPS的分子和基因学特点，寻找新的治疗靶点。开发新型靶向药物：基于对ASPS分子机制的深入理解，开发更有效的靶向药物，特别是针对ASPL-TFE3融合基因及其下游信号通路的抑制剂。同时优化联合治疗方案：通过大规模临床试验，优化TKI与免疫检查点抑制剂的联合治疗方案，确定最佳的药物组合、剂量和治疗时机。其次探索个性化治疗：根据患者的基因特征和肿瘤微环境，制订个性化的治疗方案，提高治疗效果。最后研究免疫微环境的调控：深入研究ASPS的免疫微环境，探索如何将冷肿瘤转化为热肿瘤，提高免疫治疗的响应率。综上所述，尽管ASPS的治疗策略正在不断演变，新的靶向药物和联合治疗方案为患者带来了希望，但在临床应用之前，需要更多高质量的临床研究以确保这些治疗方法的有效性和安全性。

来源：中国骨与关节杂志2025年5月第14卷第5期

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)