作者：李欣然，陈丽华，向阳，中国医学科学院北京协和医学院 北京协和医院妇产科 国家妇产疾病临床医学研究中心，中国医学科学院北京协和医学院临床医学专业试点班

子宫内膜癌是目前最常见的妇科肿瘤之一，发病率和病死率在全球范围内均呈上升趋势。2022年全球新发子宫内膜癌病例42万例，存在显著的地域差异［1］；中国每年新发病例约为8万例，预计2020—2030年发病率将从6.90/10万上升至11.72/10万，死亡率也将小幅增高［2］。2013年癌症基因组图谱（TCGA）基于多组学研究提出一种全面的分子分型，将子宫内膜癌分为4个不同类别：DNA聚合酶ε（polymerase epsilon，POLE）超突变型（POLEmut）、微卫星不稳定型（microsatellite instability-high，MSI-H）或错配修复缺陷型（mismatch repair-deficient，MMRd）、体细胞低拷贝数（copy number low，CNL）或非特异性分子谱型（no specific molecular profile，NSMP）、体细胞高拷贝数（copy number high，CNH）或p53异常型（p53abn）。4个类别对应不同的预后与结局，POLEmut型通常预后最好，p53abn型预后最差，余两类预后中等［3］。作为传统的分类标准，组织学类型是重要的独立预后标志物；然而，组织病理学分类鉴别难度大且重复性差，相同组织学类型的基因谱存在异质性，利用分子分型能够简洁明确地进一步行风险分层，具有重要的诊断、预后和治疗意义。

p53abn型是子宫内膜癌分子分型中预后最差的类型，多为浆液性癌，但也有高达25%为子宫内膜样癌（endometrioid carcinoma，EEC）（多为高级别）和癌肉瘤［4］。既往临床队列的荟萃研究发现，虽然p53abn型只占所有子宫内膜癌病例的约15%，但在死亡病例中的比例达50%~70%［5］。本文聚焦于这类最具侵袭性的子宫内膜癌类型，分析总结其临床特点、检测与诊断，并关注p53abn型子宫内膜癌治疗现状及临床研究进展。

1   分子分型与p53abn型子宫内膜癌

1.1    分子分型有助于精确分层    分子层面的信息用于分型判断，在提供更多预后证据及进一步分类方面有重要价值。在临床实践中发现，高级别子宫内膜样癌（G3 EEC）是一组具有遗传异质性的肿瘤，应用分子分型受益最大［6］。近40%的POLEmut型子宫内膜癌为高级别，但预后明显更好，Ⅱ期以下为不需要辅助治疗的低风险肿瘤［7］。G3 EEC中约有12.1% POLEmut型、39.7% MMRd型、28% NSMP型以及21.3% p53abn型，各组预后存在差异，分子分型有利于更准确地评估风险。而无论在何种组织类型中，p53abn型子宫内膜癌的生物学行为具有侵袭性，出现各种不良组织病理学表现的概率最高［8］。

1.2    国际妇产科联盟（FIGO）2023子宫内膜癌分期根据分子分型调整分期    考虑目前分子分型影响子宫内膜癌预后的临床证据，FIGO 2023子宫内膜癌分期提出了分子分型影响分期的具体情况。在手术分期为Ⅰ/Ⅱ期的早期子宫内膜癌患者中，若分类为POLEmut型且局限于子宫及子宫颈，则无论淋巴脉管间隙浸润（LVSI）程度与组织类型，均确定为ⅠA期；若分类为p53abn型，满足局限于子宫体且伴随肌层浸润，无论LVSI程度与组织类型，均确定为ⅡC期。FIGO Ⅲ/Ⅳ期的划分是基于手术及解剖学结果，不因分子分型而改变，但若已知，应记录和标注［4］。新的分期标准综合分子分型、组织病理学等因素，更全面准确的分期评估对术后辅助治疗有重要的指导意义。

1.3    p53abn型子宫内膜癌的预后    TP53 是一种重要的肿瘤抑制基因，编码肿瘤抑制因子p53，在超过一半的人类癌症中发生突变，尤其与预后不良的癌症类型相关。TP53突变不仅会损害p53蛋白的抗肿瘤活性，而且还可能产生新的致癌特性。

综合多项临床队列研究分析表明，p53abn型子宫内膜癌预后相对较差，其风险显著高于其他分子类型，疾病特异性生存的风险比（HR）为5.018（P＜0.001）［5］；这种较差的预后与组织学类型没有显著相关性，在浆液性癌与非浆液性癌中类似。

2   p53abn型子宫内膜癌的检测和诊断

TP53是人类癌症中最常见的突变基因，其结构及变异复杂多样，需要精准且易行的检测方法。在子宫内膜癌中，术前活检、术后手术样本均可作为TP53突变情况的检测材料，但两者间约有20%存在差异，综合考虑可以更充分地评估患者预后［9］。从检测手段来看，高通量测序（又称二代测序，NGS）是诊断TP53突变的金标准，但由于其复杂的流程与高花费，在临床实践中多被免疫组织化学（IHC）检测替代，后者具有快速简便、需要肿瘤材料少、易于解释等优势。

2.1    IHC检测结果的解读    p53异常的IHC结果主要有3类，对应不同TP53突变类型：一是错义突变导致可检测的p53过表达（≥80%肿瘤细胞细胞核强阳性），二是移码、截短或无义突变导致的阴性染色结果（以非肿瘤细胞作为阳性内部对照），三是C端突变或异常四聚化有关的p53异常细胞质分布。其中，最常见的p53异常表现为过表达（约占70%）［10］。最新研究明确部分错义突变产生的p53蛋白额外获得促进迁徙与侵袭的功能［11］，但目前还未见不同类型的p53异常表现与子宫内膜癌患者预后相关性的有关报道。

2.2    IHC与NGS检测结果比较    利用IHC检测，p53表达情况可以高精度地替代TP53的NGS检测，但在不同研究中略有差异。在部分病例中，TP53突变与p53表达的检测结果不符（9/48）［12］，其原因可能是上游调控因子改变、样本差异、测序技术的高敏感性等有关。在IHC与NGS检测结果出现矛盾时，IHC可反映肿瘤中p53的功能状态，NGS则能够确认其基因水平的异常变化，需结合二者共同分析。而对于差异病例的进一步分析，能提升对IHC结果的解读水平。伴随着检测技术的提升与规范化，IHC检测能更准确地应用于临床。

2.3    亚克隆与多重分子亚型    除典型的p53异常表现外，有约4%的病例表现为异质性的复杂表达，即肿瘤中p53染色同时出现正常和异常区域（异常染色占比＞10%）［13］。异质性表达被认为与p53的亚克隆变化有关，最常见于POLEmut型或MMRd型；TP53突变发生于驱动基因突变之后，只在部分肿瘤区域表现出突变状态。这种存在多种分子分型特征的情况，称为多重分子亚型（multiple classifier），其临床表现与驱动分子亚型相关：同时有POLEmut及MMRd型子宫内膜癌应归为POLEmut型，同时有MMRd及p53异常的肿瘤归为MMRd型，这种MMRd-p53abn型子宫内膜癌的预后接近但略差于MMRd型［14］。因此，在分子分型中强调判读顺序为：POLE、MMR、p53。

3   p53abn型子宫内膜癌治疗进展

3.1    分子分型指导治疗    目前在子宫内膜癌的临床实践中，分子分型主要用于预后评估，其指导术后辅助治疗方案的临床价值也正在探索与尝试中。类似FIGO 2023子宫内膜癌分期对早期p53abn型子宫内膜癌的升期处理，欧洲妇科肿瘤学会（ESGO）/欧洲放射治疗与肿瘤学学会（ESTRO）/欧洲病理学会（ESP）与国内的中华医学会妇科肿瘤学分会（CSGO）指南均将分子分型纳入风险评估体系。以CSGO指南为例，对于p53abn型子宫内膜癌，若ⅠA期无肌层浸润，则划分为中危，术后辅助治疗首选阴道近距离放射治疗（VBT）或考虑观察；而若伴肌层浸润，无论分期、分化程度，均按高危处理，Ⅰ类推荐为行外照射治疗（EBRT）+同步化疗；对于晚期、复发性子宫内膜癌患者，尤其是p53abn型，推荐一线化疗联合帕博利珠单抗或贝伐珠单抗。利用分子分型来指导治疗方案，目前指南的证据多来源于回顾性分析，尚未达成一致的明确意见。

多中心随机对照临床试验PORTEC-1和PORTEC-2（n=880）纳入早期高危子宫内膜癌患者，发现对于p53abn型子宫内膜癌，EBRT效果显著优于VBT［15］。而针对各期高危子宫内膜癌患者，在PORTEC-3临床试验中评估了辅助化疗联合放疗（CTRT）对比单纯盆腔外放疗的治疗获益，结果显示只有p53abn型患者尤其是早期阶段可在CTRT中明显获益，无论是浆液性或非浆液性癌［16］。

上述的结果均来源于回顾性分析，正在进行的PORTEC-4a临床试验是第1个针对高中危早期子宫内膜癌、综合临床病理学和分子分型进行辅助治疗选择的前瞻性研究，其主要目标是比较各种术后治疗方案（观察、VBT或ERBT）的阴道复发率，计划根据风险分层匹配不同的治疗方案，如TP53突变将归为预后不良组，接受最积极的治疗方案（EBRT）［17］。基于TransPORTEC分子分型方法的RAINBO研究计划针对4种分子分型的术后辅助治疗开展相应的临床试验，包含对p53abn型子宫内膜癌患者增加多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）的治疗效果研究，旨在利用分子导向的辅助治疗策略改善患者结局，同时降低治疗毒性、提高患者生存质量［18］。

3.2    p53abn型子宫内膜癌的免疫检查点抑制剂治疗    免疫检查点抑制剂（ICIs）以帕博利珠单抗为代表，是针对程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）的单克隆抗体，通过阻断PD-1与程序性死亡配体1（PD-L1）结合来阻止肿瘤细胞逃避免疫监测。多种免疫治疗已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于MMRd类子宫内膜癌，但是单药治疗错配基因修复正常（MMRp）类效果不佳［19］。KEYNOTE-146中联合帕博利珠单抗与仑伐替尼的治疗方案，在MMRp组中客观缓解率（ORR）为36.2%，其中包括32%的浆液性癌［20］；KEYNOTE-775也得到了类似的结果，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南现推荐帕博利珠单抗+仑伐替尼为MMRp类子宫内膜癌复发的一线治疗。而最新NRG-GY018、RUBY研究结果推动一线化疗联合ICIs治疗方案进入指南，推荐帕博利珠单抗/多塔利单抗联合卡铂和紫杉醇化疗为晚期/复发子宫内膜癌的一线标准治疗方案。p53abn型子宫内膜癌在上述推荐治疗的范围中，但目前仍缺少

p53abn型子宫内膜癌针对性的ICIs有关治疗疗效的研究。

3.3    p53abn型子宫内膜癌的靶向治疗    同源重组缺陷（HRD）会导致癌细胞对DNA损伤的敏感性增加，在PARPi的作用下丧失DNA修复能力而死亡。p53abn型子宫内膜癌中，p53蛋白修复DNA损伤、维持基因组稳定的作用受损，有一定比例的HRD（15%~46%）［21］，提示PARPi可能是p53abn型子宫内膜癌的候选治疗药物。包括RAINBO、CAN-STAMP等有关的临床试验正在开展。

人表皮生长因子2（HER2）为癌细胞的生长、存活、增殖提供关键信号，与患者较差的预后有关。子宫内膜癌中HER2的过表达与p53异常有强相关性［22］。已有Ⅱ期临床研究证实，HER2单克隆抗体联合化疗能显著改善浆液性子宫内膜癌的无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）［23］；NCCN推荐对HER2阳性的晚期/复发子宫浆液性癌及癌肉瘤患者首选卡铂/紫杉醇/曲妥珠单抗的三联治疗方案。p53abn型子宫内膜癌有更丰富的HER2表达，暗示其潜在的治疗获益。此外，靶向HER2抗体的抗体-药物偶联物（ADCs）能增强其对低HER2水平肿瘤细胞的作用，STATICE研究针对既往接受化疗的复发性癌肉瘤患者，使用T-DXd后，HER2低表达和高表达患者的ORR分别为70%和54.5%，显著优于目前报道的其他治疗手段［24］。

血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体（贝伐珠单抗）已获批用于晚期卵巢癌和晚期/复发子宫颈癌的一线治疗，但GOG-229E中未观察到贝伐珠单抗单药对复发/持续性子宫内膜癌有明显疗效［25］。GOG-86P在化疗早期加入贝伐珠单抗也没有改善晚期子宫内膜癌整体结局，但回顾性分析发现，该疗法能够提升p53abn型子宫内膜癌的PFS和OS，对TP53无突变的病例则没有类似作用，表明TP53突变情况可能是预测化疗联合贝伐珠单抗治疗敏感性的潜在生物标志［26］。

WEE1激酶可调节G2/M期和S期细胞周期检查点，对于失去G1期细胞周期检查点的p53功能异常细胞具有合成致死效应。一项针对复发浆液性子宫内膜癌（所有病例均有TP53突变）的Ⅱ期临床试验发现，WEE1激酶抑制剂阿达沃替尼（adavosertib）单药治疗的ORR为29.4%［27］，可能成为新的靶向治疗药物，正待进一步的验证试验结果。

4   结语

分子分型已成为子宫内膜癌诊疗过程的重要组成部分［28-29］，最新公布的FIGO 2023分期中建议所有患者完善分子分型并纳入分期标准，对预后最差的p53abn型子宫内膜癌在早期进行分期升级，强调采取更积极治疗策略的必要性。

p53abn型子宫内膜癌存在于各种组织类型，甚至低级别子宫内膜样癌，准确识别能够提示患者较差的预后，并及时升级早期患者的治疗方案（如ERBT、CTRT），避免失去治愈性辅助治疗的机会［30-31］；而对于晚期/复发患者而言，大量靶向药物研究正在开展，新药物有望在一线治疗之外提供更多元的治疗机会与选择。在目前国内的临床实践中，子宫内膜癌分子分型的检测与应用尚未成熟，且基于分子分型给予辅助治疗仍缺乏足够的临床证据，对于p53abn型子宫内膜癌的诊断与治疗亟需更深入的研究与规范。

参考文献略。

来源：李欣然，陈丽华，向阳.p53abn型子宫内膜癌研究进展［J］.中国实用妇科与产科杂志，2025,41(3)：377-380.

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