前言

我国慢性肾脏病（CKD）负担沉重，随着糖尿病患病率的增加，2型糖尿病（T2D）相关CKD已成为我国CKD首位住院病因^[1]，同时也是我国新增血透的主要原因之一，给患者带来沉重的疾病负担。T2D相关CKD创新药物非奈利酮自2022年在我国上市以来，为患者带来强效心肾获益。

2024年11月28日，国家医保局公布最新版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2024年）》，非奈利酮成功续约并再次降价，大大提高药物可及性，为我国患者带来更全面获益。新版目录已于2025年1月1日起正式实施。为此，医脉通特邀南方医科大学南方医院王国保教授、中山大学孙逸仙纪念医院杨琼琼教授、中山大学附属第三医院彭晖教授针对我国T2D相关CKD患者特点和治疗策略进行探讨。

王国保教授 | 立足国情——我国T2D相关CKD治疗需考虑本土患者特点

我国T2D相关CKD患病率高，约30%-40%的T2D患者会发展为CKD，进而导致终末期肾病（ESRD）、心力衰竭和全因死亡风险显著增加，严重增加社会负担^[2]。从病理生理机制来看，盐皮质激素受体（MR）过度激活介导的促炎、促纤维化作用在T2D相关CKD的发生发展中具有重要驱动作用。在病理条件下，醛固酮水平升高、高盐摄入或活性氧（ROS）生成增多等因素均会导致MR的过度激活。这种激活会触发机体产生免疫介导的炎症和纤维化反应，进而引发肾小球的代偿性增生和硬化，最终导致肾脏纤维化，引起肾损伤或肾功能丧失^[3]。

我国人群普遍存在盐敏感基因背景和高盐饮食习惯，高盐饮食摄入一方面会直接导致器官损伤，如心脏肥大、血管重塑、肾损伤等^[4]；另一方面，如前所述，高盐是诱导MR过度激活的重要诱发因素，进一步促进炎症和纤维化，增加CKD进展和心血管风险^[5]。此外，包括我国在内的亚洲T2D患者更易合并蛋白尿，同时蛋白尿水平也更高^[6-7]。蛋白尿是T2D相关CKD肾功能恶化和心血管风险升高的独立危险因素^[8]，与CKD的进展、心血管事件和3年内死亡风险的增加独立相关^[8]。因此，中国T2D相关CKD患者亟需更直接的蛋白尿管理手段，直击抗炎抗纤维化，实现心肾双护。

图1 高盐摄入通过多重途径引起MR过度活化，从而介导炎症和纤维化

杨琼琼教授 | 标本兼顾——非奈利酮在中国患者中具备独特优势

近20年来，降糖、降脂及阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）治疗虽然可以部分抑制炎症纤维化，但肾素-血管紧张素系统阻滞剂（RASi）的“醛固酮逃逸”现象和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）的“代谢记忆效应”导致无法完全阻断炎症纤维化^[9]。非奈利酮的问世填补了靶向炎症与纤维化治疗的空白，推动了疾病治疗策略的升级。作为全球首个获批用于T2D相关CKD治疗的新型非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA），非奈利酮通过靶向MR过度活化所介导的炎症与纤维化作用，实现更直接的肾脏与心脏双重保护作用^[5]。

FIDELITY研究是T2D相关CKD领域迄今为止规模最大、覆盖人群最广的III期临床研究项目^[10]。该研究纳入了来自全球48个国家和地区的13,026例T2D相关CKD患者分析，其中包括来自中国67个研究中心的697例患者。对中国人群进行亚组分析显示，与安慰剂相比，非奈利酮显著降低肾脏复合终点[包括发生肾衰竭、估算肾小球滤过率（eGFR）较基线降低≥57%且持续至少4周或肾性死亡]风险达43%（HR=0.57; 95%CI 0.38-0.86；P=0.0066），获益显著^[11]。此外，尽管中国亚组患者基线蛋白尿水平更高，但非奈利酮仍可显著降低尿白蛋白肌酐比值（UACR）达33%（LS均值=0.67；95%CI 0.62-0.73），且作用持续，降低蛋白尿疗效显著^[11]。从eGFR斜率来看，安慰剂校正的eGFR斜率从基线到治疗结束的最小二乘均值（LS）变化为2.07ml/min/1.73㎡/年，非奈利酮组eGFR斜率的变化为−3.98ml/min/1.73㎡/年，安慰剂组为−6.05ml/min/1.73㎡/年（图2）^[11]。提示非奈利酮能有效延缓eGFR下降，具备远期肾脏获益。在心血管方面，非奈利酮治疗组心血管复合终点风险降低趋势18%, 与整体人群一致。此外，FIDELITY事后分析显示，非奈利酮治疗后蛋白尿的早期改善亦可介导远期心肾预后^[12]，为患者带来长期获益。

图2 随着时间的推移，中国患者接受治疗后eGFR的LS均值变化

彭晖教授 | 知行合一——非奈利酮规范用药，解决临床后顾之忧

目前，非奈利酮已经广泛应用于临床，并有望改变T2D相关CKD的治疗格局，但非奈利酮的合理用药和注意事项还需引起重视，以实现治疗效果最大化。

在T2D相关CKD治疗过程中，如何平衡心肾获益和高钾血症获益风险是非奈利酮合理用药的重要考虑因素。相较传统MRA，非奈利酮半衰期更短，心肾分布平衡，表现出更低的高钾血症发生率^[5]。非奈利酮的标准剂量为 20 mg，每日1次，在整个治疗过程中需要常规监测血钾和 eGFR 水平，并根据结果调整剂量（图 3）。值得注意的是，非奈利酮的疗效与剂量呈正相关性^[13]，使用 20 mg标准剂量长期治疗有利于患者最大化获益。此外，对于 UACR ≥ 30mg/g 的 T2D 相关 CKD 患者应尽早使用非奈利酮以降低远期心肾不良事件进展风险^[5]。但对于基线eGFR＜25ml/min/1.73㎡的患者，不推荐使用非奈利酮^[14]。

图3 非奈利酮血钾监测和剂量调整

使用非奈利酮的另一担忧为早期eGFR下降。目前用于T2D相关CKD治疗的药物均可引起eGFR早期下降，主要是因为这些药物可降低肾小球内压，引起血流动力学相关eGFR下降，与肾单位丢失无关。eGFR下降并不意味着需要降低剂量或停用这类药物，且不会影响这类药物的疗效^[5]。

此外，研究显示，治疗4个月，非奈利酮较安慰剂SBP下降 3.7 mmHg，此后保持稳定。同时，由于非奈利酮肾、心组织分布均衡，对雄激素受体和孕激素受体的亲和力极低，所以无性激素相关不良反应的发生，长期使用耐受性良好^[3]。

总结

非奈利酮是首个被证实具有心肾双重获益的新型非甾体MRA。我国患者具有特殊的疾病背景，但非奈利酮仍可以有效延缓我国T2D相关CKD患者肾脏病进展，降低心血管事件发生率，耐受性好，是中国T2D相关CKD患者的一线标准治疗药物。在临床应用时，应综合考虑患者的肾功能、血钾和蛋白尿水平，以个体化治疗方案优化临床治疗效果。

非奈利酮在本次医保中成功续约并降价，显著提升了药物的可及性，有效减轻了患者的经济负担，为中国患者提供了更优质的治疗选择。这对于提高T2D相关CKD的整体治疗水平、增强患者对治疗的信心和依从性具有重要意义，对于保障社会福祉和推动社会进步具有积极影响。

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