多发性骨髓瘤（MM）是一种无法治愈的浆细胞恶性肿瘤。尽管近年来MM的治疗取得显著进展，但对于既往接受过免疫调节剂（IMiDs）、蛋白酶抑制剂（PIs）、抗CD38单克隆抗体以及靶向B细胞成熟抗原（BCMA）等治疗后产生耐药的患者，仍需开发新型、有效且耐受性良好的靶向疗法。Modakafusp alfa是一种免疫细胞因子，在I/II期研究中，展现了其治疗MM的活性。近日，研究者发表了Modakafusp alfa单药治疗RRMM的II期研究结果，旨在评估该药物治疗RRMM患者的疗效和安全性。本期，我们邀请到该研究的中国区Leading PI——北京大学人民医院路瑾教授为我们解读这篇研究。

一项针对RRMM患者的全球、多中心、开放标签、随机I/II期Modakafusp alfa研究（NCT03215030）。该研究在第3部分扩展阶段，将患者按1:1随机分组，接受每4周120mg或240mg的Modakafusp alfa治疗。

患者纳入标准：年龄≥18岁，根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准确诊为MM。此外，要求患者既往接受过≥3线治疗，且对≥1种IMiD、≥1种PI和≥1种抗CD38 mAb耐药。

患者接受120mg或240mg Modakafusp alfa静脉输注，输注时间为1小时（±10分钟）Q4W，并持续治疗直至出现不可接受的毒性、研究者/申办方决定、患者退出或疾病进展。

主要终点为独立审查委员会（IRC）评估的总缓解率（ORR；部分缓解[PR]或更好）。其他次要终点包括缓解持续时间（DOR）、临床获益率、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、疾病进展时间（TTP）、总生存期（OS）、微小残留病（MRD）率、安全性以及患者报告的疾病症状。

从2022年6月2日至2023年9月27日，共有来自14个国家的57个研究中心的147例患者入组，其中146例患者接受了治疗并被纳入全分析集（120 mg组：71；240 mg组：75）。数据截至2024年2月，两组各有17例患者仍在接受治疗，112例患者已停止治疗，主要原因是疾病进展（120mg组36例，240mg组37例）。120mg组和240mg组的中位暴露持续时间分别为3.7个月和3.3个月，中位随访时间分别为7.3个月（范围：1.1-17.3）和7.6个月（范围：0.4-19.8）。

患者的中位年龄为67岁，120mg组和240mg组的初次诊断到入组的中位时间分别为7.2年（范围：2.1-20.2）和6.8年（范围：1.1-19.4），分别有22例和17例患者具有高危细胞遗传学特征。两个治疗组的既往治疗线中位数均6（表1）。

表1

●疗效

120mg组和240mg组的ORR分别为32%（95%Cl，21.8-44.6）和41%（95% Cl，30.1-53.3）（表2）。两组各有14例患者至少获得非常好的部分缓解（VGPR），120mg组和240mg组分别有27例和36例患者至少获得微小缓解。在接受MRD检测的7例患者中（120mg组6 例，240mg组1例），4例患者MRD阴性（10⁻⁵），其中120mg组3例，240mg组1例。120mg组的3例MRD阴性患者中，2例获得VGPR，1例获得完全缓解（CR）。240mg组的MRD阴性患者均获得CR。

表2

120mg组和240mg组的中位DOR分别为未达到（95% Cl，6.7-无法评估[NE]）和9.2个月（95% Cl，4.9-NE）（图 2）。

图2

经研究者评估的120mg组和240mg组的中位PFS为4.1个月（95% Cl，2.8-7.6）和5.3个月（95% Cl，2.8-6.5）（图 3）。

图3

120mg组和240mg组的中位TTP分别为4.7个月（95% Cl，3.0-8.3）和5.5个月（95% Cl，3.4-7.6）。

●安全性

120mg组和240mg组的最常见的治疗期间不良事件（TEAE，发生率＞10%）包括血小板减少症（74.6%和84.0%）、中性粒细胞减少症（67.6%和73.3%）、贫血（43.7%和44.0%）以及疲劳（29.6%和37.3%）（表3）。

表3

120mg组和240mg组分别有64例患者（90.1%）和72例患者（96.0%）报告了≥3级TEAE。最常见的≥3级TEAE为血液学事件，且240mg组的发生率高于120mg组（中性粒细胞减少症，68.0%vs 56.3%；血小板减少症，61.3%vs 54.9%）（表4）。120mg组和240mg组的严重TEAE的发生率分别为39.4%和44.0%。

表4

这项随机的II期扩展研究旨在确定Modakafusp alfa单药治疗的剂量。研究结果显示， 120mg组的ORR为32%，在240mg组为41%，这一结果令人鼓舞。在既往接受过多线治疗的患者亚组中，缓解率呈现下降趋势。在120mg组中，接受过抗BCMA治疗和未接受过抗BCMA治疗的患者，ORR分别为26%（95% CI，13%-44%）和41%（95% CI，25%-58%）；在240mg组中，分别为31%（95% CI，16%-50%）和51%（95% CI，35%-67%）；抗BCMA治疗暴露的亚组是一个治疗选择有限的人群。相反，那些在最后一线治疗中接受过抗CD38治疗患者的ORR为57%（95% CI，37%-76%）。与I/II期研究结果一致，观察到的大多数TEAE为血液学事件。这些事件在240mg组更为常见，尤其是3级和4级中性粒细胞减少症。

该研究描述了Modakafusp alfa（一种首创的免疫细胞因子）在复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中的疗效和安全性。Modakafusp alfa在经过多线治疗的患者中表现出有效性和可管理的毒性，包括那些接受过BCMA靶向治疗的患者。