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本期，医脉通带来一篇由上海交通大学医学院附属瑞金医院程澍教授、张慕晨医师分享的一例原发性干燥综合征合并EBV阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤病例，以飨读者。

病例回顾   

主诉

女性，65岁，反复发热1年余。

病史摘要

现病史

患者于1年前(2018年8月)无明显诱因下出现发热，热峰达39℃，伴咽痛、咳嗽，咳白痰，无寒战，无呕吐、腹泻，外院予以退热、抗感染治疗后体温可好转。病情反复，上述情况发生1～2次/月，一般3～4天后症状好转，未予重视。3月前(2019年3月)患者无明显诱因下再次出现发热，热峰40℃，无规律，伴畏寒、寒战、胸闷，自觉头晕乏力，无明显咳嗽咳痰、尿频尿急等不适。2019年5月至当地医院就诊，予以左氧氟沙星等抗感染治疗，症状无好转。遂于2019年6月11日至舟山医院就诊，住院期间予以相关检查示ESR  110mm/，CRP 29.0mg/L，WBC 7.6×10⁹/L，RBC 3.59×10¹²/L，PLT 279×10⁹/L,Hb 103g/L，类风湿因子(RF)376IU/ml,同时行骨髓穿刺检查无特异性表现。结合患者既往有干燥综合征病史，予以甲泼尼龙抗炎调节免疫及其他对症治疗，患者胸闷症状缓解，仍有反复发热，进一步检查CT示肠系膜多发增大淋巴结，MRI示左前上、中纵隔结节灶，考虑增大淋巴结可能。患者于2019年7月18日到我院门诊，行PET/CT提示纵隔、右侧心膈角、腹腔、腹膜后、盆腔多发淋巴结肿大伴代谢增高。2019年7月23日就诊于我院放射介入科，行CT引导下纵隔肿物穿刺，病理结果示淋巴组织增生性病变伴EBV感染，结合免疫表型，考虑为EBV阳性的大B细胞淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿，较倾向为前者。现为进一步诊治收入我科。

发病来，患者精神一般，二便正常，稍乏力，无明显口干，近1个月内体重下降约4kg，最近10日食欲减退较明显。目前患者仍有高热，自服布洛芬口服液退热。

既往史

有干燥综合征病史20余年，平素服用泼尼松、羟氯喹、中药控制，目前使用羟氯喹100mg bid联合泼尼松(早10mg、中5mg、晚10mg)口服；骨质疏松3年余，目前使用阿法骨化醇0.25μg bid联合芪骨胶囊3粒qd口服；双侧甲状腺结节4年余。否认高血压、糖尿病、冠心病等慢性疾病史；否认乙肝、结核等传染病史；1981年剖宫产手术史；否认外伤史；否认发病前有相关输血史；否认药物、食物过敏史。

个人史

生长于上海市，否认疫水、疫区接触史。否认放射性物质、化学毒物接触史。无烟酒嗜好。

婚育史

已婚已育，配偶及孩子体健。

家族史

否认家族性肿瘤病史及类似疾病史。

入院查体

T 36.7℃，P 90次/分，R 18次/分，BP 117/84 mmHg。神清，查体合作，对答切题，咽部无充血，双侧扁桃体未见明显肿大。皮肤、巩膜无黄染，蜘蛛痣(-)，肝掌(-)，无瘀点、瘀斑，浅表淋巴结未及肿大。双肺呼吸音清，未闻及干、湿啰音，心率90次/分，律齐，未闻及病理性杂音，腹软，无压痛，无反跳痛，肝脾肋下未及，Murphy征(-)，肝肾区叩痛(-)，移动性浊音(-)，双下肢静脉曲张，左侧为著，无压痛，神经系统体征(-)。

辅助检查

(1)血常规：WBC 5.00×10⁹/L，N% 68.7%，L% 21.4%，单核细胞百分比8.9%，嗜酸性粒细胞百分比0.5%,嗜碱性粒细胞百分比0.5%，RBC 3.20×10¹²/L，Hb 94g/L，红细胞比容0.283↓，平均红细胞体积(mean corpuscular volume,MCV)88.5fl，平均红细胞血红蛋白含量(mean corpuscular hemoglobin,MCH)29.5pg,平均红细胞血红蛋白浓度(mean corpuscular hemoglobin concentration,MCHC)333g/L，红细胞分布宽度17.0%，PLT 249×10⁹/L，血小板平均体积8.0fl。

(2)生化：前白蛋白163mg/L，ALT 23IU/L，AST 18IU/L，AKP 82IU/L，GGT 58IU/L，总胆红素8.8μmol/L，直接胆红素1.4μmol/L，总蛋白59g/L，白蛋白29g/L，胆汁酸9.4μmol/L，尿素氮5.4 mmol/L，肌酐52μmol/L，尿酸222μmol/L，估算肾小球滤过率97.3ml/(min·1.73m²)，LDH 225IU/L。

(3)铁代谢：血清铁7.6μmol/L，铁饱和度19.1%，总铁结合力39.7μmol/L，血清铁蛋白269.5ng/ml。

(4)免疫指标。

自身免疫抗体谱：抗核抗体(IFA)(+)，ANA主要核型均质型，主要核型强度1:160，抗双链DNAIgG(ELISA)18.3IU/ml，抗RNP/Sm抗体(印迹法)(-)，抗Sm抗体(印迹法)(-)，抗SSA抗体(印迹法)(++)，抗Ro-52抗体(印迹法)(++),抗SSB抗体(印迹法)(-)，抗SCL-70抗体(印迹法)(-)，抗Jo-1抗体(印迹法)(-)，抗核糖体P蛋白抗体(印迹法)(-)，抗心磷脂IgG抗体(ELISA)≤9.4GPL，抗心磷脂IgM抗体(ELISA)≤9.4MPL。

ESR 97mm/h↑。

免疫球蛋白、补体：IgG 808mg/dl，IgA 540mg/dl↑(82~453mg/dl)，IgM 15mg/dl↓，IgE 75.6IU/ml,补体C3 123mg/dl，补体C4 31mg/dl。

抗链球菌溶血素“O”：71IU/ml。

类风湿因子：330IU/ml(0～20IU/ml)。

CRP：2.24 mg/dl。

细胞因子：IL-1 7.34pg/ml，IL-2受体1305.00U/ml(223~710U/ml),IL-6 14.00pg/ml(<3.4pg/ml)，IL-8 41.30 pg/ml，IL-10 17.90pg/ml，TNF 7.85pg/ml。

(5)EB病毒检查。EB病毒抗体：EB病毒EAIgG 19.00U/ml，EB病毒EBVIgM<10.00，EB病毒VCAIgG 57.50U/ml，EB病毒EBNAIgG 107.00U/ml，EB病毒VCAIgA阴性，EB病毒RtalgG阴性。EB病毒DNA：3.5×10×4拷贝/ml。

(6)骨髓检查。

骨髓细胞学：骨髓增生活跃，粒、红、巨三系增生活跃，血小板散在或成簇可见。

骨髓基因重排：未发现IGH FR1-JH、IGH FR2-JH、IGH DH-JH、IGK Vk-Jk、IGK Vk-Kde+intron-Kde、TCRB Vβ-Jβ(A)、TCRB Vβ-Jβ(B)、TCRB Dβ-Jβ、TCRG Vγ1f、Vγ10-Jγ基因重排，发现TCRG Vγ9、Vγ11-Jγ基因重排。

骨髓流式：CD45/SS散点图中，R1区域中的细胞CD45强表达、SS低(疑为淋巴细胞),约占16.7%，CD3(+)CD4(+)CD8(dim)细胞约占2.5%，以CD3(+)CD4(+)CD8(dim)细胞设门：CD2 100.0%，CD5 100.0%，CD7(dim)73.4%，CD45RA<0.1%，CD45RO100.0%，TCRa/β 100.0%，TCRγ/δ<0.1%，CD3 81.8%，CD3(+)CD4(+)28.0%，CD3(+)CD8(+)52.9%，CD3(+)CD2(+)81.8%，CD3(+)CD5(+)80.7%，CD3(+)CD7(+)70.5%，CD5 81.2%，CD2 96.4%，CD7 87.3%，CD3(-)CD(16+56)(+)14.5%，CD19 0.3%。TCR Vβ表达情况如下：Vβ5.3<0.10%，Vβ7.1 0.60%，Vβ3<0.10%，Vβ 9 0.60%，Vβ17 0.60%，Vβ16<0.10%，Vβ18<0.10%，Vβ5.1 2.00%，Vβ20 0.30%，Vβ13.1 79.30%，Vβ13.6 0.80%，Vβ8 1.60%，Vβ5.2<0.10%，Vβ2<0.10%，Vβ12<0.10%，Vβ23<0.10%，Vβ1 1.00%，Vβ21.3 0.50%，Vβ11<0.10%，Vβ22 3.10%，Vβ14<0.10%，Vβ13.2 0.40%，Vβ4 0.80%，Vβ7.2<0.10%。其中TCRVβ13.1占79.3%,代表细胞呈克隆性增殖。

染色体培养：46,XX。

(7)影像学检查。PET/CT：①纵隔、右侧心膈角、腹腔、腹膜后、盆腔多发淋巴结肿大伴代谢增高；腹中部局部肠系膜增厚伴渗出，代谢增高；双肺弥漫性代谢增高，双肺结节伴代谢增高；T₁₂～L₁、L₅～S₁代谢增高灶，考虑恶性病变(转移？血液系统恶性疾病淋巴瘤？)。②胃小弯壁稍厚，局部代谢增高。③部分回肠壁代谢增高。④左侧甲状腺高代谢灶。⑤肝右叶低密度灶，代谢不高。⑥左侧肾上腺结节伴代谢增高。⑦胆囊结石，胆囊炎；肝右叶钙化灶；子宫体后部肌瘤伴钙化。⑧左侧第1后肋骨皮质不连续伴骨痂形成，代谢稍高，首先考虑损伤性改变。

(8)病理检查。

纵隔穿刺活检病理：“纵隔穿刺活检标本”淋巴组织增生性病变伴EBV感染，结合免疫表型，考虑为EBV阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿，较倾向为前者。免疫组化(图14-1)：不典型淋巴细胞；AE1/AE3(-)，CD20(+)，Pax-5(+)，CD30(部分+)，CD15(-)，CD5(-)，CD3(-)，Bcl-6(-)，CD23(-)，MUM-1(+)，CD10(-)，Ki-67(70%+)，CD19(+)，Bcl-2(约40%+)，c-myc(约10%+)，Cyclin D1(-)，CD21(-)，CD23(-)，PD-L1(TPS=90%)。EBV原位杂交：EBER(+)。

图14-1纵隔穿刺标本免疫组化

肺穿刺活检病理：未见异型成分。

胃镜病理：“胃窦后壁活检标本”轻度慢性非萎缩性胃炎，Hp(-)。“胃窦小弯侧活检标本”轻度慢性非萎缩性胃炎，肠化(个别+)，Hp(-)。“胃体中上部小弯侧活检标本”浅表黏膜慢性炎，Hp(-)。

初步诊断

①EBV阳性弥漫大B细胞淋巴瘤；②原发性干燥综合征。

治疗及转归

该患者接受了R-CHOP方案化疗6个疗程，治疗后EBV DNA下降至正常，但PET/CT评估前上纵隔、右侧心膈角、主动脉弓左侧、肠系膜内淋巴结显示，双肺多发斑片结节，代谢均增高，Deauville评分5分。改为二线方案R2-ICE化疗，3个疗程后复查PET/CT，肿大淋巴结及肺部病灶均明显缩小、减少，可以评估为PR。目前患者口服来那度胺维持，随访至今持续缓解。

最终诊断

①EBV阳性弥漫大B细胞淋巴瘤；②原发性干燥综合征。

讨论与分析

1.原发性干燥综合征合并淋巴瘤的发生率、危险因素和机制是什么?

原发性干燥综合征(primary Sjögren syndrome,pSS)是一种慢性、多系统受累的自身免疫性疾病，主要表现为眼干、口干等外分泌腺受累的症状，也可出现皮疹、肌肉疼痛、关节炎、血液系统受累等其他腺体外症状。该疾病的主要特征包括淋巴细胞浸润外分泌腺、炎性细胞因子的产生、B淋巴细胞的活化和自身抗体的产生。实验室检查方面易出现多种自身抗体阳性，86.1%的患者检测到抗核抗体ANA滴度升高，64.6%的患者抗SSA抗体阳性，44.1%的患者抗SSB抗体阳性，34.3%的患者可检测到RF水平升高。pSS起病缓慢，是一种惰性疾病，然而大量研究表明pSS患者发生淋巴组织恶性增生性疾病的风险比正常人显著增高，合并淋巴瘤的风险可较正常人升高10～44倍，其中以黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤最为常见，其次为弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和边缘区淋巴瘤。淋巴瘤是导致pSS患者的主要死因之一，与单纯pSS患者相比死亡风险增加2～8倍，是pSS常见的严重并发症。

瑞典的一项大规模研究评估了1968-2010年间诊断的14570例pSS患者，其中143例发生了淋巴瘤(来源)，标准化发病比(standardized incidence ratio,SIR)为4.9(95%CI 4.2～5.8)。我国的研究数据显示，较普通人群相比，pSS患者合并淋巴瘤的SIR为48.1(95%CI 20.7～94.8)，提示我国pSS患者淋巴瘤的发病率相对较高。最近有研究表明，罹患淋巴瘤的风险随着pSS病程的延长而逐渐增高，每年增加2.2%。一项对584例pSS患者随访30年的研究显示，从确诊pSS到发生淋巴瘤的平均年限为11年。

pSS患者发生淋巴瘤是一个以慢性抗原刺激为中心的多步骤过程(图14-2)。在生发中心(germinal center,GC)样结构中，自身免疫抗体导致上皮部位出现高浓度的免疫复合物，后者刺激自身反应性B淋巴细胞扩增。TNF家族的B淋巴细胞刺激因子(B cellactivating factor,BAFF)是参与B淋巴细胞活化和刺激的关键分子，也是pSS发病机制的主要参与者。研究发现，pSS合并淋巴瘤患者血清BAFF水平升高，且BAFF水平与唾液腺疾病活动评分增加以及B细胞克隆扩增存在相关性，pSS患者合并淋巴瘤的风险与BAFF基因多态性密切相关。还有研究显示，在超过三分之二pSS合并MALT淋巴瘤的患者中发现了BAFF受体(BAFF-R)His159Tyr的突变，这些患者淋巴细胞数目增多，且淋巴瘤发生时间缩短。BAFF-R His159Tyr突变可增加对TNF受体相关因子(TNF receptorassociated factor,TRAF)2、TRAF3和TRAF6的募集，从而异常激活NF-κB通路，进一步促进这些自身反应性B淋巴细胞的激活，增加淋巴瘤的发生风险。TNFα诱导蛋白3(TNFAIP3)是由TNFAIP3基因编码的NF-κB的负反馈调节因子。pSS患者的唾液腺活检组织和大多数携带TNFAIP3突变的淋巴瘤患者的肿瘤组织中均能观察到TNFAIP3表达减弱或者阴性。基因突变(TNFAIP3突变)引发的免疫调控紊乱可能进一步导致淋巴瘤的免疫逃逸。

图14-2 pSS患者合并淋巴瘤发生的机制

2.哪些因素对pSS患者发生淋巴瘤具有预测意义?

pSS患者中持续腮腺肿大、脾肿大和淋巴结肿大、皮肤紫癜可能增加患淋巴瘤的风险。EULAR干燥综合征疾病活动指数(ESSDAI)从全身症状、淋巴结、腺体、关节、皮肤、肺、肾、肌肉、中枢神经、外周神经、血液系统及血清学等12个方面对干燥综合征的活动状态进行评估，这一指数对预测淋巴瘤的发生也具有重要作用，疾病处于持续的中度(ESSDAI 5~14分)、高度(ESSDAI≥14分)活动是淋巴瘤发生的独立预测因素。一些血清检测指标也对淋巴瘤的发生具有预测价值，包括冷球蛋白血症、CD4淋巴细胞减少症、低补体血症以及血清或尿液中的单克隆蛋白等。还有研究提示血清CCL11和CXCL13水平增高以及血清BAFF水平增高都可与pSS合并淋巴瘤相关。值得注意的是，低补体血症不仅是淋巴瘤发生的预测因素，也是影响生存的预后因素。

Fragkioudaki等人基于临床表现和血清学指标建立了包括腮腺肿大、淋巴结病变、雷诺现象、抗Ro/SSA和(或)抗La/SSB自身抗体阳性、RF阳性、单克隆免疫球蛋白、低C4水平这7条标准在内的淋巴瘤预测体系，满足≤2条标准的患者淋巴瘤发生率仅为3.8%；而如果满足所有7条标准，淋巴瘤发生率则达到100%。同样的，Quartuccio等人研究了在腮腺肿大的pSS患者中，低补体C4水平、冷球蛋白血症、抗SSB抗体阳性和白细胞减少这4个血清学指标对发生淋巴瘤的预测价值。全阴性或仅1个指标阳性对淋巴瘤发生的阴性预测值高达90%，而当2个及以上指标呈阳性时，淋巴瘤的发生风险大大提高。这些指标在临床上易于检测，可作为早期判断pSS患者罹患淋巴瘤的预测指标，对于高风险的患者应进行密切随访。

pSS患者的小唾液腺可显示局灶性淋巴细胞唾液腺炎，其特征是存在一个或多个淋巴细胞聚集灶(血管或导管周围4mm²的腺体组织中存在≥50个淋巴细胞浸润),浸润灶评分(focus score,FS)用于描述pSS的腺体受累，FS>3分的患者具有患淋巴瘤高风险。多项研究指出，合并淋巴瘤的pSS患者的小唾液腺或腮腺中发现GC样结构，提示GC样结构的存在也可以作为淋巴瘤的预测因素。

表14-1、表14-2总结了淋巴瘤的临床、生物学、组织学和基因层面的预测因素。

表14-1 pSS患者发生淋巴瘤的危险指标

表14-2 pSS患者发生淋巴瘤的危险因素

本例患者具有明确干燥综合征病史，我科就诊时查ANA抗体滴度1:160、抗SSA抗体阳性，RF水平升高，疾病中度活动，这些是淋巴瘤发生的高危因素。由于患者以深部病灶为主，就诊时体能状况较差，不能耐受穿刺手术，未能取活检行基因检测。

3.自身免疫性疾病对淋巴瘤的预后有何影响?

法国的一项多中心回顾性研究纳入了2503例淋巴瘤患者，其中108例(4.3%)合并自身免疫性疾病，与不合并自身免疫性疾病的淋巴瘤患者相比，合并自身免疫性疾病者预后较差(图14-3)。单独分析B细胞淋巴瘤与T细胞淋巴瘤患者群体中自身免疫性疾病对预后的影响，仍得到同样的结论。

图14-3 合并自身免疫性疾病与不合并自身免疫性疾病淋巴瘤患者的生存曲线

Voulgarelis等回顾性分析了584例pSS患者，其中53例合并淋巴瘤，与正常人群相比，pSS合并淋巴瘤与不合并淋巴瘤患者的标准化死亡比分别为3.25[95%CI(1.32~6.76)]和1.08[95%CI(0.79~1.45)]，提示pSS合并淋巴瘤患者的生存率显著下降。研究人员进一步扩展pSS合并淋巴瘤患者至77例，其中51例为MALT淋巴瘤，12例为DLBCL，所有患者的5年总生存率为90.91%，5年无事件生存率为77.92%，DLBCL患者的5年总生存率和无事件生存率分别为75%和50%。IPI中高危/高危和ESSDAI≥10分是影响总生存期和无事件生存期的独立不良预后因素。

自身免疫性疾病可增加淋巴瘤的发生风险，且影响淋巴瘤预后。那么仅有免疫标记物异常是否与淋巴瘤患者的预后存在相关性呢?国内的一项回顾性研究纳入了502例DLBCL患者，分析其治疗前免疫标记物水平与预后的关系，包括循环免疫复合物，免疫球蛋白IgG、IgM、IgA、IgE，补体C3、C4类风湿因子、抗核抗体、抗SSA、抗溶血链球菌“O”、抗dsDNA等。研究发现，≥3个免疫标记物异常是影响患者无进展生存期和总生存期的独立预后因素(图14-4)。

图14-4伴有多个免疫标记物异常对DLBCL预后的影响

A.无进展生存率；B.总生存率

本例患者具有明确自身免疫性疾病史，提示预后不良。

4.EBV相关淋巴增殖性疾病有哪些?EBV阳性DLBCL与淋巴瘤样肉芽肿的鉴别?

EBV呈地方性和散发性分布，是主要通过呼吸道传播的“亲吻病毒”，约95%的健康人在3岁之前感染EBV并以潜伏感染的形式终生携带。EBV表面的包膜蛋白gp350/220与B细胞表面的CD21分子靶向结合，同时EBV编码的糖蛋白gp42与B细胞表面HLA-Ⅱ类分子相互作用，随后经核融合复合体(gH/gL/gp42)诱导病毒包膜与B细胞内吞膜融合，使病毒粒子释放入B细胞。T/NK细胞的感染机制尚不明确。EBV常常以潜伏感染和裂解感染两种状态存在，其中潜伏感染最为常见。根据潜伏期EBV编码抗原表达的不同，EBV相关肿瘤可以分为EBV潜伏I～Ⅲ型。I型潜伏感染表达EBNA1、EBER、BART病毒蛋白，主要见于Brukitt淋巴瘤；Ⅱ型潜伏感染表达EBNA1、LMP、EBER及BART，主要见于霍奇金淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤、胃癌及鼻咽癌；Ⅲ型潜伏感染中，所有的病毒蛋白EBNA、LMP、EBER、BART均有表达，常见于免疫功能缺陷相关淋巴增生性疾病(lymphoproliferative disease,LPD)、DLBCL及传染性单核细胞增多症。EBV潜伏感染的基因表达产物对淋巴瘤的发生起到了启动和促进作用，其表达的多种病毒相关蛋白，可激活多条肿瘤相关信号转导通路，促进细胞增殖。EBV感染相关LPD根据感染靶细胞的不同分为EBV相关B细胞LPD和T/NK细胞LPD两大类，其中EBV相关B细胞LPD的分类见表14-3。

表14-3 EBV相关的B细胞淋巴组织增生性疾病分类

EBV阳性DLBCL是最常见的EBV相关B细胞LPD，在西方国家的发病率为2%～3%，而在亚洲国家多见(13%～15%)。2008年WHO淋巴瘤分型首次将老年性EBV阳性DLBCL划分为新的亚型。随着研究的深入，研究者发现该类淋巴瘤也可以发生于免疫健全的年轻患者，2016年WHO分型又将其重新定义为“EBV阳性DLBCL，非特指型(EBV阳性DLBCL，NOS)”。EBV阳性DLBCL的中位发病年龄为71岁，男性多见(1.5:1),老年患者通常表现为结外大包块(40%～70%),可有明显的局部或全身淋巴结肿大，伴有B症状(40%)。几乎所有解剖部位均可受累，其中以肺、上消化道、胃肠道最为常见。IPI高危和体能状况较差的情况多见。年轻患者则主要表现为淋巴结肿大，结外受累较少(11%)。大多数EBV阳性DLBCL患者血清EBV DNA阳性，且拷贝数水平与疾病负荷相关。老年患者的预后较差，生存期平均为24个月，许多患者由于体能状况差不能耐受化疗而接受姑息治疗或减低强度的化疗。年轻患者(<45岁)预后则好得多，90%可获得长期生存。

EBV阳性DLBCL常表现为不同数量的免疫母细胞样或R-S样转化大细胞分布于由小淋巴细胞、浆细胞及组织细胞等构成的炎性背景中，这一类型也被一些学者定义为多形型，少数情况下表现为单一形态的大细胞弥漫成片分布，即单形性型。EBV阳性DLBCL肿瘤细胞表达全B细胞标记，如CD20、CD19、CD79a、PAX5、OCT2、BOB1、MUM1等，CD10大多为阴性，免疫分型多为非生发中心型(non-germinal center B cell,non-GCB)；多数病例肿瘤细胞表达CD30，68%的病例共表达CD15。EBV在肿瘤细胞中多呈Ⅱ型潜伏感染表达，部分呈Ⅲ型潜伏感染表达。EBER原位杂交阳性。

绝大多数EBV阳性DLBCL可检测到克隆性IgH重排，60%可检测到“限制性”或寡克隆T细胞受体基因重排。通过基因表达谱分析，EBV阳性DLBCL表现为活化B细胞表型，NF-κB和JAK/STAT通路激活。这些淋巴瘤表现出“宿主免疫反应”特征，与先天免疫反应相关的抗病毒治疗相关基因、促炎细胞因子和趋化因子过表达，这表明存在病毒诱导的炎性微环境。EBV阳性DLBCL常见的染色体异常为1q23.2-23.3和9p24.1处的染色体扩增，编码SLAMF1和PDL2的关键免疫调节基因共同定位于此区域。特别是9p24.1的扩增会导致PDL2的上调，从而导致免疫逃逸以及预后不良。

淋巴瘤样肉芽肿(lymphomatoid granulomatosis,LyG)中位发病年龄为50岁，多见于西方国家。LyG主要侵犯结外器官，最常见和经典的表现是肺部受累导致的咳嗽、呼吸困难和疼痛，影像学表现为双侧肺部多发性病变，多发性结节状阴影，边缘模糊，也可表现为片状阴影状改变，亦可见毛玻璃样密度影。中枢神经系统、皮肤、肝脏、肾脏可能同时受累。中枢神经系统病变患者会出现意识模糊、痴呆、共济失调、轻瘫、癫痫发作或颅神经体征。仅表现为肺外病变的病例很少见。

病理上EBV感染的B细胞数量相对较少，胞核呈泡状，核仁明显，细胞质中等。而病灶内的反应性T细胞数量相对比较多，染色质粗大，细胞质稀少。T细胞由CD4(+)和CD8(+)细胞组成。部分患者免疫功能存在缺陷。血液中EBV病毒载量通常不会升高。病变围绕中小血管浸润，存在大量反应细胞以及不同程度的坏死组织，异型性的EBV阳性B细胞数量不一。根据WHO分类，LyG可根据非典型性EBV阳性大B细胞的数量和坏死程度分为3级，I级病变为多种淋巴样细胞浸润，不伴有细胞的异型性。转化的淋巴样大细胞极少或未见，坏死不明显。通过EBER探针原位杂交可发现少数EBV阳性B细胞(<5个/HPF)。Ⅱ级病变则在多种淋巴细胞的背景中偶尔可见大淋巴细胞或免疫母细胞，坏死更多见。原位杂交较容易辨认EBV阳性B细胞(常为5～20个/HPF)。Ⅲ级病变最容易被认为是恶性淋巴瘤。尽管炎性背景仍存在，但大淋巴细胞明显增多，多形细胞和霍奇金样细胞非常常见并伴有广泛的坏死。原位杂交显示EBV阳性细胞极多，局部甚至成片出现(>50个/HPF)。EBV阳性B细胞一般表达CD20，CD79a可不同程度表达，CD30(+)的细胞数量多少不一，但CD15阴性。LMP1常在大异型形的细胞和更多形的细胞中表达。背景淋巴细胞为CD3(+)T细胞，CD4(+)T细胞多于CD8+T细胞。

LyG的发病机制尚不清楚。目前认为，LyG至少在某种程度上与先天性免疫缺陷如Wiscott-Aldrich综合征、X连锁淋巴组织增生综合征，以及移植后免疫抑制、HTLV和HIV感染所致的免疫抑制等有关。即使在没有已知免疫缺陷的患者中，也可以通过实验室检查发现存在免疫功能降低。LyG可具有不同的IgH重排，在Ⅱ～Ⅲ级病变中单克隆的概率更高。尚未发现致癌基因的改变。

表14-4总结了EBV阳性DLBCL和LyG在临床特点、病理形态、免疫组化、发病机制和分子表现的不同点。

表14-4 EBV阳性DLBCL与LyG的鉴别

本例患者组织病理见肿瘤细胞，表达全B细胞标记(CD20、CD19、PAX5、MUM1)，CD10(-)，CD30部分(+)，同时EBER原位杂交阳性，外周血EBV病毒载量阳性，病理检查不支持LyG，故最终诊断为EBV阳性DLBCL。

那么该患者诊断B细胞淋巴瘤，骨髓中存在的克隆性T细胞应如何解释?

按照TCR双肽链分类，T淋巴细胞可分为TCRα/β和TCR γ/δ两种类型，其中TCRα/β(+)T淋巴细胞占95%~97%，正常情况下TCR Vβ呈多克隆分布。近年来对类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征等自身免疫疾病的T细胞亚群进行分析，发现TCR Vβ某些亚群高水平表达(优势表达),存在与疾病特异性抗原相关的、大量扩增的自身反应性T细胞克隆。自身免疫病患者受外来或自身抗原刺激或激动，出现一些优势Vβ的表达，呈现限制性取用的特点。综上，免疫异常是导致本例患者克隆性T细胞出现的重要原因。

5.EBV阳性DLBCL如何治疗，预后怎样?

EBV阳性DLBCL较EBV阴性DLBCL患者预后更差，5年OS率仅为25%。EBV阳性DLBCL患者对联合化疗的反应低于EBV阴性DLBCL患者。对环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松(CHOP)的总反应率(overall response rate,ORR)为30%~80%,完全反应率(CRR)为30%~50%。化疗联合免疫治疗可提高EBV阳性DLBCL的疗效，利妥昔单抗联合CHOP(R-CHOP)治疗的ORR为50%~90%，CRR为30%~70%。

目前对于EBV阳性DLBCL尚无特别有效的治疗手段。免疫治疗、细胞治疗、诱导EBV裂解、靶向EBV编码抗原驱动相关信号通路等为EBV阳性DLBCL提供了新的治疗可能。

EBV相关淋巴瘤存在特定的免疫微环境，在LMP1信号的激活下，淋巴瘤细胞伴有较高水平的PD-L1表达，而微环境中免疫细胞则高表达PD-1。PD-1单抗在经典型霍奇金淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤中的应用越来越受到肯定。随着相关研究的深入，免疫检查点抑制剂也必然将拓展到更多的EBV相关LPD亚型中。

细胞免疫是机体清除EBV感染细胞的主要途径。EBV特异性细胞毒性T细胞(cytotoxic T-cell,CTL)为EBV相关LPD的细胞免疫治疗率先打开了局面。EBV特异性CTL可以来自EBV阳性患者的体外分选扩增和EBV阴性患者的体外诱导扩增，也可以来自EBV阳性造血干细胞移植供者和第三方的EBV-CTL库。Bollard等采用LMP1-CTL治疗21例复发难治EBV相关淋巴瘤患者，获得52%的CRR和62%的ORR。随着EBVCTL的研究深入以及EBV-CTL制备工艺的简化，未来可以为EBV相关淋巴瘤患者带来更多的治疗选择。

EBV在潜伏状态下，通过EBNA调控EBV-DNA复制，不再依赖DNA聚合酶，对常规的抗病毒药物如更昔洛韦、膦甲酸钠等抗病毒药物的治疗无效。将EBV诱导进入裂解阶段可能使其有效暴露于抗病毒治疗。组蛋白去乙酰化酶抑制剂与抗病毒药物联合治疗EBV相关淋巴瘤取得了一定疗效。

如前文所述，EBV+DLBCL中观察到NF-κB、JAK-STAT信号通路的激活。与这些信号通路相关的靶向药物，如硼替佐米、来那度胺、伊布替尼、PI3K抑制剂等，可能为EBV+DLBCL的治疗提供新的思路。

专家点评   

该患者有明确原发性干燥综合征病史，病程约20年后出现反复发热，全身多发淋巴结肿大，外周学EBV病毒载量阳性，依靠组织活检病理，诊断为EBV阳性DLBCL，Ann Arbor IVB期，ECOG 2分，IPI 5分，存在多个临床及生物学预后不良因素，先后接受了R-CHOP一线化疗、R2-ICE二线化疗，最终获得缓解。目前对于EBV阳性DLBCL尚无标准治疗手段，来那度胺可以通过泛素化降解IRF4，抑制NF-κB活化，该病例可能为EBV阳性DLBCL的治疗提供新的思路。

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