作者:山东大学 崔晋铨
骨缺损是临床常见的疾病之一,由感染、肿瘤、创伤、翻修手术、先天性骨骼畸形以及退行性变等多种因素引起。较大的骨缺损会导致病理性
免疫成骨
随着骨免疫学的发展,越来越多的研究表明,成骨过程是一个复杂的生物学过程,而巨噬细胞在这一过程中发挥着不可或缺的作用。巨噬细胞可分为促炎型(M1)和抗炎型(M2)两种亚型,在骨修复的早期阶段,巨噬细胞首先分化为M1型,介导早期的炎症反应,随着修复过程的推进,M2型巨噬细胞逐渐发挥主导作用,分泌促进组织修复的信号分子,如白介素-10(IL-10)、l转化生长因子-β(TGF-β)、骨形态蛋白-2(BMP-2)以及血管内皮生长因子(VEGF)等。这些分子有助于募集BMSCs、促进血管生成,并诱导BMSCs向成骨方向分化,从而加速骨修复过程。许多研究证明,可以通过生物材料调控M1型巨噬细胞向M2型巨噬细胞转化。Huang等利用3D打印技术制备了表面修饰Ti3C2Tx的MXene纳米片陶瓷支架,该支架具备优异的活性氧清除能力。在植入后,通过808nm近红外激光(NIR)照射支架,能够在其周围产生温和的局部光热效应(温度约42°C±1°C)。这一过程实现了巨噬细胞从M1型向M2型的转化,进而促进了骨组织的再生。
在骨修复过程中,M1型巨噬细胞的持续激活可能导致其无法完全转化为M2型,从而影响伤口愈合。为此,Luo等采用聚乳酸-羟基乙酸共聚物作为基质材料,构建了锶掺杂的生物玻璃复合支架。该支架实现了干扰素(IFN-γ)和锶离子的顺序释放,进而调控巨噬细胞由M1型向M2型转化。通过在特定时间点实现M1型巨噬细胞到M2型巨噬细胞的转化,有助于促进伤口愈合和组织再生。研究发现,许多去细胞化材料也能显著影响巨噬细胞的极化。Tan等将小肠黏膜下层(SIS)掺入含BMP-2的水凝胶中,SIS中的高含量RGD序列能够招募巨噬细胞,并通过上调CD206、Arg-1、IL-10、TGF-β和IGF-1等基因的表达,促使巨噬细胞在微环境中向M2型转化。进一步研究表明,这种转化显著增强了与骨源性分化相关基因的表达,如Osx(os⁃terix)、骨保护素(OPG)和RUNX2等,从而促进骨缺损的修复。Li等在钛板表面构建了核壳结构的纳米棒阵列,以羟基磷灰石为核,自组装聚
光热成骨
研究表明,光热成骨(PTT)(42.0±1.0)℃能够有效促进骨组织再生。该疗法通过上调热
压电成骨
生物电经研究发现在生物体骨修复中起着至关重要的作用,影响着骨骼的新陈代谢和重塑。许多生物电活性压电材料已被研发用于促进骨再生,并在组织工程骨修复中发挥了重要作用。理想的压电材料应具备良好的骨传导性、骨诱导性和骨整合性,同时具有优异的生物相容性、与骨组织相匹配的机械强度以及易于容纳细胞的三维结构等特性。Liu等采用静电纺丝法制备了具有三维结构的TiO2@PVDF压电复合纤维膜,用于调控BMSCs的成骨分化。TiO2纳米粒子的掺入使得复合纤维膜具有较高的压电响应性,并显著上调了成骨细胞骨桥蛋白(OPN)和骨钙蛋白(OCN)基因的表达。此外,压电纤维膜的高表面电位和聚偏氟乙烯(PVDF)形成的独特空间结构不仅促进了细胞在异质电微环境中的生长,还促使细胞内离子的重新分配,从而加速了细胞的成骨分化过程。压电生物材料还可以响应外界施加的应力、
生物活性因子
随着组织工程支架在骨缺损修复中的应用日益增多,将细胞和多肽加载到支架中的研究也逐渐增多,并展现出巨大的优势和潜力。干细胞因其优异的组织修复和再生能力、免疫调节作用、抗炎特性以及促进血管生成的能力,广泛应用于各类支架中。除了干细胞外,富血小板血浆(PRP)、胞外囊泡(EVs)、表皮生长因子(EGF)和生物多肽等也被积极加载到支架中,以进一步增强其修复效果。干细胞疗法目前已经被确认具有良好的成骨效果,Yu等[26]设计了一种为骨再生提供理想微环境的3D打印生物墨水,打印出的支架不仅具有良好的力学性能,还具备优异的理化特性。该支架采用甲基丙烯酸缩水甘油酯修饰的ε-聚-L-
骨髓间充质干细胞衍生的外来体(BMSCsExo)内含有多种生长因子能够促进组织修复、成骨细胞基质矿化和钙沉积。骨缺损和伴随肌肉损伤的治疗仍然是临床中非常棘手的问题,由于骨与软组织之间细胞类型和组织结构的巨大差异,使得骨缺损和相关肌肉损伤难以实现同步治疗,为此Jin等根据骨和肌肉不同的纤维走向通过静电纺丝制备了具有不对称结构的双层聚己内酯纳米纤维支架,该支架具有良好的机械性能和降解性,上层为适应肌纤维的生长以及排列,设置为定向聚己内酯纤维,促进纤维细胞的成肌、肌管的形成,引导肌肉再生。下层是随机聚己内酯纤维,促进成骨分化和骨再生。双层电纺支架的非对称结构能够分别调控成肌细胞和成骨细胞的行为,从而促进骨缺损和肌肉组织损伤的联合修复。在该支架中,BMSCs-Exo被固定在支架表面,起到了介导细胞间通讯和免疫调节的作用,显著增强了骨骼与肌肉损伤的修复效果。在体外实验中,与不含外泌体的支架相比,C2C12细胞在BMSCs-Exo修饰的支架上表现出肌生成相关基因的显著上调,包括早期标志基因Myf5、中期基因Myogenin以及成熟期基因Desmin和Myosin,极大促进了成肌分化。通过碱性磷酸酶(ALP)、茜素红(SARS)、蛋白质印迹(WB)以及聚合酶链反应(PCR)分析结果显示,相比于不含外泌体的支架,修饰外泌体的支架显著增强了成骨效应,通过上调Runx2和COL-1(collagen1)基因的表达,促进了成骨细胞的分化。
生物多肽负载到支架中进行骨缺损修复的研究也有广泛的应用前景,例如BMP2、VEGF、PRP等。但是负载时会出现失去活性、释放不规律等引起效果不理想的情况,BMP负载时存在初始爆发过快和爆发过度现象,导致其利用率低下,在临床应用中可能会导致严重的并发症,例如软组织血肿形成、椎管内异位骨生成以及植入载体周围的骨吸收,未解决这一问题,Ao等从血凝块中得到启发,将纤连蛋白和
小结
与传统的自体骨移植或异体骨移植相比,复合功能支架材料具有不同大小的孔隙结构,能够为间充质干细胞提供更适宜的生长微环境,同时有效供给营养物质。支架中的金属离子、生物活性肽和生长因子等可通过上调OPN、OCN、RUNX2、COL-1等成骨相关基因,促进成骨细胞分化,从而促进骨修复。然而,多孔结构可能导致支架的机械强度降低。通过改变掺杂材料进行表面改性,并利用3D打印技术提高支架的机械强度,可以有效平衡其机械性能与细胞生长所需的理想微环境。目前,复合功能支架已广泛应用于感染性骨缺损、骨肿瘤性骨缺损、
来源:中国矫形外科杂志2025年5月第33卷第9期
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