血管性血友病（VWD）是一种遗传性出血性疾病，中国发病率为0.09/10万^1,2，VWD患者可发生不同类型的出血，给患者带来沉重负担，甚至危及生命。随着医疗水平的进步及全球范围内出血性疾病治疗药物的不断涌现，VWD患者管理得到一定程度改善。但不容忽视的是，目前，我国临床工作者对VWD的认知仍然有限，VWD诊疗水平仍有待进一步提升。2025年4月，随着第37个“世界血友病日”如约而至，公众视线再一次汇聚到包含VWD在内的罕见出血性疾病领域。值此契机，我们特整理VWD诊疗难点及进展，以期为临床实践提供参考。

揭开神秘面纱，VWD发病机制及临床表现

血管性血友病因子（VWF）由血管内皮细胞与巨核细胞合成，其主要作用为与血小板膜糖蛋白Ib及内皮下胶原结合，介导血小板黏附至血管损伤部位，同时，作为凝血因子VIII（FVIII）的载体，具有稳定FVIII的作用，基因突变引起血浆VWF数量减少或质量异常是VWD的主要致病机制³。

VWD患者出血程度个体差异较大，主要表现为皮肤、黏膜出血，如皮肤瘀斑、鼻出血、牙龈出血、女性月经增多等，关节、肌肉出血少见，尤需注意的是重型VWD患者也可发生消化道出血、泌尿系统出血、女性卵巢囊肿或反复黄体破裂等大出血事件，给患者带来沉重负担¹。根据发病机制和临床表现，VWD主要分为三种类型，其中，1型患者占比约75%，为主要VWD类型，2型患者占比次之，3型患者占比＜1%（表1）¹。

表1.各VWD亚型特征

聚焦临床管理，VWD诊断及治疗尚存挑战

值得注意的是，VWD管理现状并不乐观。诊断方面，VWD诊断识别存在难点，我国患者漏诊误诊率高：中国VWD患者自我报告调查结果显示，仅51.0%的患者在首次就诊时确诊，而40.6%的患者被误诊，其中71.8%的患者被诊断为血友病，此外，2.1%的患者诊断不明，整体平均确诊时间长达7.12年⁴。着眼VWD诊断难点，主要包括临床医生缺乏识别异常出血的能力、无法确定合适的诊断方法、专业实验室检测能力有限等⁵。

在治疗方面，中国患者缺乏针对全类型VWD的治疗药物。中国VWD患者自我报告调查结果显示，中国VWD患者发生出血时候的治疗主要依靠冷沉淀（37.5%），其次是血源性FVIII（35.4%），其他较为常见的治疗方法还包括血浆（25.0%）、抗纤溶药物（16.7%）及VWF/FVIII浓缩物（14.6%）等⁴。然而，冷沉淀缺乏有效病毒灭活工艺，具有感染病毒的潜在危险，且冷沉淀质控不关注VWF含量；而国内市场上的各种血源性FVIII制品中VWF活性、VWF比活及与FVIII活性比值均存在较大差异，同时，VWD患者输注血源FVIII，可导致患者体内FVIII水平过高，增加血栓栓塞风险^6,7。此外，医院对血液制品的使用存在较多限制，进一步增加了治疗难度。

赋能诊疗发展，规范检测流程及创新药物助力谱写VWD领域新篇

针对VWD诊疗难点，相关探索从未停歇。VWD的诊断有赖于实验室检测，因而，中国罕见病联盟和中国血友病协作组联合开展的中国血友病中心能力建设项目中，要求血友病诊疗中心和综合管理中心必须开展VWF抗原检测，该措施确保了血友病患者诊断的可靠性，同时也会让更多的VWD患者得到确诊⁷。此外，更多的实验室能够科学合理的应用VWD诊断相关实验室检测项目，才能更好地对VWD患者进行确切的分型⁷。

近年来，针对VWD治疗药物的探索为患者带来更多治疗选择，其中，重组VWF（rVWF），即注射用伏尼凝血素α是目前唯一获批用于全类型VWD的治疗药物（截止至2025年4月）⁸，在中国仓鼠卵巢细胞中表达，其生产和配制在细胞培养、纯化或制剂调配过程中未添加人源或动物来源的外源性原材料，无血源感染风险，且未暴露于ADAMTS13蛋白酶，具有VWF多聚体及超大多聚体结构，半衰期长，此外，由于高度纯化，不含FVIII，血栓栓塞风险低^9,10。一项评估注射用伏尼凝血素α对重型VWD成人患者止血有效性、安全性和药代动力学特性的III期前瞻性研究结果显示，所有经注射用伏尼凝血素α治疗的出血事件均得到控制，疗效评分为极好（96.9%）或良好（3.1%）。注射用伏尼凝血素α在每次出血事件中的中位输注次数为1次，中位累积剂量为48.2 IU/kg（90% CI，43.9至50.2 IU/kg）。其中，82%的出血事件仅需一次输注即可止血。同时，受试者耐受性良好，不良反应轻微且短暂^6,9。此外，一项评估注射用伏尼凝血素α在重型VWD受试者围术期止血疗效和安全性的III期临床研究结果显示，所有接受注射用伏尼凝血素α治疗的手术止血效果评分为极好（73.3%）或良好（26.7%），89.4%的手术为注射用伏尼凝血素α单独给药，且在6小时内达到有效FVIII:C水平，并维持72-96小时，安全性总体可控¹¹。

目前，注射用伏尼凝血素α已于2024年7月30日正式获得国家药物监督管理局（NMPA）批准，用于诊断为VWD的成人患者（年龄为18岁及以上）按需治疗和出血事件的控制、围手术期出血管理⁹，填补了中国VWD领域的临床治疗空白，为患者带来了疾病治疗的创新选择。

总结

由于临床识别能力有限、缺乏合适的诊断方法及实验室检测能力不足等原因，我国临床工作者对VWD诊断水平有待进一步改善。同时，当前治疗方案存在病毒感染风险、血栓栓塞风险、可及性受限且疗效不确切等问题。中国罕见病联盟与中国血友病协作组联合推动的能力建设项目的发展及注射用伏尼凝血素α的出现为VWD治疗带来了新的希望。注射用伏尼凝血素α无血源感染风险，血栓栓塞风险低，在临床研究中展现良好的止血效果和安全性，并获国家药监局批准，有望填补中国VWD治疗空白，为患者提供治疗的新选择。

审批编号: VV-MEDMAT-120339

获批日期:2025年4月

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