研究背景

间变性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）在治疗ALK重排的非小细胞肺癌（NSCLC）患者时，通常能够显著缩小肿瘤。然而，由于获得性耐药性的出现，肿瘤几乎不可避免地会复发。耐药机制包括继发性ALK突变以及旁路信号通路的激活，如cMET、cKIT或EGFR，但仍有部分机制尚未明确。

研究要点

1、研究者分析了阿来替尼耐药的患者样本，发现肿瘤中AXL表达显著增加，胸腔积液中AXL配体Gas6水平升高。

2、在AXL过表达的H3122 ALK重排NSCLC细胞中，阿来替尼表现出部分耐药性，这种耐药性通过补充Gas6进一步增强，但可以通过联合使用ALK/AXL抑制剂吉非替尼得到克服。

3、研究将Gas6过表达NIH3T3细胞和表达AXL的H3122细胞同时皮下注射到裸鼠的左右两侧，随后进行阿来替尼治疗。

4、在阿来替尼治疗过程中，NIH3T3细胞来源的Gas6加速了肿瘤的复发。

5、对于没有Gas6过表达NIH3T3、而有AXL过表达H3122的肿瘤，在1个月内复发，这可能与宿主小鼠中Gas6表达的增加有关。

6、单细胞RNA测序显示，特定的癌症相关成纤维细胞（CAF）和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）亚群是肿瘤微环境中Gas6的主要来源。在阿来替尼治疗期间，TAMs增加了它们在肿瘤微环境中的浸润，而CAFs改变了它们的表达模式，大幅上调了Mmp11。

研究结论

该研究揭示了耐药癌细胞中AXL的表达与肿瘤微环境中Gas6表达的增加共同促进了ALK-TKI耐药性的增强。

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