肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法作为一种基于患者自身免疫细胞的过继细胞疗法，近年来在实体瘤治疗领域展现出巨大的潜力。随着技术的不断进步，TIL疗法在临床研究和应用中取得了显著进展，尤其是在难治性实体瘤的治疗中表现出令人鼓舞的疗效。2025年AACR会议上，多项关于TIL疗法的研究亮相，涵盖了从技术创新到临床应用的多个维度。本文将梳理2025年AACR会议上TIL疗法相关的最新研究成果，为读者呈现这一领域的前沿动态与发展趋势。
1. GT316：通过全基因组CRISPR筛选鉴定出的下一代TIL疗法，在晚期实体瘤中展现出良好的疗效
采用TILs的过继细胞疗法在晚期
GT304和GT312的双敲除组合，命名为GT316，被证明是最有效的组合，显著改善了TILs的增殖、细胞因子产生、在CDX和PDX小鼠模型中的肿瘤清除能力，以及长期持久性，同时减少了对IL-2的依赖。针对这些靶点，我们筛选出特异且高效的 sgRNA，并开发出一种可扩展的 GT316 TIL 制造工艺，即KOReTIL。
GT316的首次人体试验显示，在晚期实体瘤患者中具有良好的耐受性和令人鼓舞的初步抗肿瘤活性。值得注意的是，一名难治性
总之，这些发现凸显了ImmuTFinder平台在发现新型免疫调节靶点方面的实用性，并展示了GT316作为下一代TIL疗法在晚期实体瘤中的潜力。
2. 使用AaCas12b核酸酶编辑的新一代双重基因敲除TIL产品
在推进细胞疗法，特别是利用基因编辑技术的同种异体及功能增强型治疗时，必须进行严格的安全性和质量评估，以确保临床成功。在CRISPR核酸酶家族中，Cas12b作为一种V型CRISPR酶，因其在单链引导RNA（sgRNA）与靶DNA之间严格的错配不耐受性而脱颖而出，其编辑保真度超越了SpCas9，展现出更高的精确性。
来自嗜酸环芽孢杆菌的Cas12b工程化变体——AaCas12bMax，已展现出卓越的靶向编辑效率及极低的脱靶活性，使其成为复杂治疗性基因编辑的有力工具。本研究利用AaCas12bMax开发出GT300，这是一款整合了双基因敲除的下一代肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）产品。通过计算机分析确定了靶基因的候选 sgRNA，以最大限度地减少全基因组错配。在HEK293细胞和人PBMC T细胞中验证的高效引导RNA，进一步在TIL产品中进行了评估，并与SpCas9介导的编辑进行了比较。
AaCas12bMax系统实现了与SpCas9相当的敲除效率和靶蛋白降低水平，功能评估显示在自体TIL小鼠PDX模型中，其体外细胞毒性、细胞因子分泌及的抗肿瘤效果均与SpCas9相似。值得注意的是，与SpCas9编辑的TIL产品相比，AaCas12bMax编辑的TIL在大规模生产过程中展现出3至5倍的扩增能力及更高的存活率。这些细胞表现出更好的干细胞特性、降低了细胞耗竭和凋亡，并在体内输注后表现出优异的扩增，表明编辑过程中的遗传压力有所降低。
通过SITE-seq、GUIDE-seq和PEM-seq进行的全面脱靶及
总之，AaCas12bMax编辑的GT300展示了高效的基因编辑、优越的安全性，以及在细胞扩增、存活率和适应性方面的显著提升。目前，GT300 的首次人体临床试验正在中国进行中。
3. FAST TIL：一种更具潜力的实体瘤治疗细胞疗法产品
基于肿瘤浸润淋巴细胞（TIL-ACT）的过继细胞疗法在实体瘤治疗中取得了良好的临床数据，已成为一种极具前景的泛实体瘤治疗方法。然而，对于晚期肿瘤患者，通过手术获取组织样本极为困难，且疾病进展迅速，这严重制约了TIL药物的研发和商业化推广。
中国自主研发的高效、全封闭、自动化的FAST-TIL扩增平台——PowerTexp，能够显著减少TIL培养所需的肿瘤组织量，并缩短体外扩增时间。截至2025年1月，PowerTexp平台已成功完成
所需肿瘤组织起始量<0.05g，扩增成功率>95%，收获细胞总数达到5×10⁹ - 1×10¹¹，细胞活力>85%。整个生产时间仅需14天。HS-IT101是基于PowerTexp平台开发的首个TIL产品，针对泛实体瘤开发。HS-IT101具有优异的品质特征，CD3+细胞比例>80%，干细胞（CD39-CD69-）比例>20%。目前，HS-IT101的I期临床试验（NCT06342336）已于2024年1月启动。
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