作者：杜媛媛,邓华丽重庆医科大学附属妇女儿童医院重庆市妇幼保健院

子宫内膜厚度是辅助生殖技术(ART)助孕中影响妊娠的重要因素之一。目前,关于薄型子宫内膜的具体厚度没有定论,部分研究认为子宫内膜厚度低于胚胎可以着床的临界值为薄型子宫内膜,通常将IVF/ICSI促排卵日或黄体支持期间的子宫内膜厚度<7 mm的子宫内膜定义为薄型子宫内膜[1-2]。目前,也没有任何单一的药物或者辅助治疗能够显著提高薄型子宫内膜妇女的妊娠成功率,所以仍然有部分女性因为子宫内膜异常薄而导致频繁取消移植周期或IVF-ET反复植入失败。宫腔灌注是一种对子宫内膜进行药物输送的方法,这种方法操作简单,且为无创性,可以提高子宫内膜容受性以及胚胎植入率。近些年,宫腔灌注在薄型子宫内膜、反复种植失败以及宫腔粘连患者中的应用发展迅速。现就各种宫腔灌注药物在薄型子宫内膜患者胚胎移植中的应用作一概述,为其在临床上的辅助生殖应用提供理论依据和治疗思路。

一、集落刺激因子(CSF)

CSF糖蛋白组包含粒细胞CSF(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞CSF(GM-CSF)及巨噬细胞CSF(M-CSF)等。其中G-CSF和GM-CSF在胚胎植入和妊娠维持过程中扮演着关键角色。研究表明,宫内注射G-CSF能够促进血管内皮生长因子(VEGF)的表达,增加子宫内膜局部血流,可以改善95%乙醇诱导的薄型子宫内膜大鼠模型的子宫内膜厚度和容受性[3]。白血病抑制因子(LIF)的低表达会导致蜕膜功能障碍,影响胚胎植入,宫腔内灌注G-CSF后可以显著提高LIF的表达水平,促进胚胎植入率和临床妊娠率,是增加薄型子宫内膜患者胚胎移植当天子宫内膜厚度的有效方法[4-5]。

Mao等[6]研究表明,与空白对照组比较,宫腔灌注G-CSF患者的周期取消率较低、HCG阳性率和临床妊娠率均较高;宫腔灌注GM-CSF与单胎妊娠率增加相关,与空白对照组比较,取卵日、胚胎移植日、HCG注射日和着床时的子宫内膜厚度显著增加。

但也有部分研究指出宫腔内灌注G-CSF在妊娠率方面存在不同的效果。Kunicki等[7]在灌注G-CSF后并未观察到临床妊娠率或活产率的改善。徐少蓉等[8]最新研究发现G-CSF宫内灌注组的临床妊娠率高于空白对照组,自然流产率低于空白对照组,但这些差异均无统计学意义(P>0.05),但他们仍然认可G-CSF宫内灌注对内膜生长的积极作用,在获得更多数据之前,需谨慎考虑G-CSF在提高妊娠率方面的价值。

G-CSF和GM-CSF治疗持续性薄子宫内膜的患者具有显著效果,能够有效增加子宫内膜厚度并提高临床妊娠率。但相关研究存在实验样本量较少、缺乏其他给药途径(例如皮下途径)的比较性数据、相关内膜血流参数尚有待研究等不足,需要改进,以便为改善薄型子宫内膜患者提供更有力且可靠的临床证据。

二、生长激素(GH)

GH是由垂体前叶分泌的一种肽类激素,在细胞生长和代谢中起重要作用[9]。研究发现,人子宫内膜上皮细胞可表达GH及其受体(GHR),且GH可以改善子宫内膜微环境和容受性[10-11]。据此推测,GH可能在内膜生长、血管形成和胚胎植入过程中发挥重要作用。GH通过JAK-STAT5信号途径提高子宫内膜细胞的增殖、上调VEGF的表达促使子宫内膜基底部血流增多从而提高冻融胚胎移植(FET)周期中薄型子宫内膜患者的妊娠率[12-13]。

既往机制研究中,多采用皮下注射GH的方式。现在新兴的宫腔内灌注GH在治疗薄型子宫内膜方面显示出了一定的优越性。Hosseini等[14]认为,对于患有难治性薄型子宫内膜和一次或多次FET周期取消史的女性而言,通过宫腔内灌注GH可以有效增加其子宫内膜厚度,且内膜厚度的增加与妊娠成功率正相关。在一项动物实验中,研究人员设计并比较了皮下注射GH组和宫腔灌注GH组对子宫内膜损伤的修复效果,研究结果显示宫腔灌注GH组的子宫内膜厚度及波形蛋白、细胞角蛋白的表达均显著高于皮下注射组(P<0.01)[15]。这表明,宫腔灌注GH的治疗效果优于皮下注射,提示了这一给药途径的潜在优势。这为难治性薄型子宫内膜的治疗提供了新的见解,表明向宫腔内灌注GH可能是一个有效的治疗选择。但在考虑将GH引入生殖领域治疗时,我们需要注意到长期使用GH可能增加癌症和代谢性疾病的发生率,特别是考虑到胰岛素抵抗和血糖控制问题,将GH应用到糖尿病患者时需要格外关注,有必要进一步加强监测。

三、富血小板血浆(PRP)

PRP是一种从全血中提取出来的富含血小板的新鲜血浆,其包含多种丰富的生长因子,能够诱导机体相应组织的再生长。2015年,Chang等[16]首次描述了PRP对子宫内膜生长的积极影响,该研究招募了5名薄型子宫内膜患者,其中4名患者在宫腔灌注PRP后成功妊娠。这一发现引起了国内外学者的广泛关注,促进了关于此类辅助疗法在胚胎移植前预备计划中的应用研究。

国内外学者对于向薄型子宫内膜患者施行宫腔内PRP灌注进行了大量微观机制研究,发现PRP中所富含的细胞及生长因子可减少内膜炎症和纤维化标志物的表达,稳定子宫内环境,有助于提高子宫内膜容受性、胚胎植入率、妊娠率以及活产率[17-18]。Efendieva等[19]发现PRP中的重组人血小板衍生生长因子-BB和VEGF水平高于正常血浆,宫腔内灌注PRP能显著影响子宫内膜厚度和局部微循环。

目前PRP在使用剂量及给药时间上尚无统一的标准。Kim等[20]在FET周期的第10天开始向薄型子宫内膜患者宫腔进行自体PRP的灌注,1次/d,连续2~3d。也有相类似的实验是在周期第7天、第12天和孕酮补充当天进行3次PRP宫内输注[21]。他们所得到的结论一致,最终的胚胎植入率、妊娠率和活产率都得到了一定程度的提高。在剂量选择方面,有人认为与<0.5ml的剂量相比,1ml的剂量对临床妊娠率的影响更为显著[21-22]。

目前还有新的PRP治疗方式,但相关研究报道极少。Zaha等[23]比较了两种PRP给药方法,即宫腔内灌注PRP(灌注组)或在超声引导下进行子宫内膜基底层注射PRP(注射组),结果表明,注射组的子宫内膜厚度与妊娠率均高于灌注组。除了应用超声引导外,有研究指出,通过宫腔镜将PRP注入基底层也可以达到上述效果[19]。但相对于宫腔灌注,PRP基底层注射的创伤更显著,如涉及宫腔镜的操作还要求全身静脉麻醉,风险较大。

由于宫内灌注的PRP是在各医院内部制备的,因此迫切需要设计出可重复、高效的PRP标准化方案,以更好地研究血小板在组织再生和治疗中的作用机制,最大程度地发挥PRP的促再生和愈合特性,实现一致的临床治疗效果。同时,也可以探索新型的PRP治疗方式,在子宫内膜基底层输入PRP时,可选择注射、靶向、超声引导等不同给药方式。这些仍需要多中心、大规模的研究来确定相对合适的选择,以满足目前患者的需求。

四、人绒毛膜促性腺激素(HCG)

HCG是妊娠时胎盘合胞体滋养细胞分泌的一种糖蛋白激素,对人类妊娠的形成、促进和维持具有相当重要的意义。近年来,随着宫腔灌注技术的不断成熟,在胚胎移植前向宫腔灌注HCG以增加其宫腔内浓度的方法逐渐受到关注。这一方法旨在提高子宫内膜对胚胎植入的容受性,进而促进内膜准备。

目前,临床上宫腔灌注HCG的研究对象多为反复种植失败(RIF)患者。有研究表明,HCG可以通过多种途径对子宫内膜产生直接影响,包括改善胚胎-子宫内膜对话、抑制子宫收缩、使内膜蠕动波减弱等,这些均显著提高了RIF患者辅助生殖中的胚胎植入率、临床妊娠率和活产率[24-25]。然而,Mustapha等[26]则认为无论剂量如何,在囊胚移植前一天向子宫内

注入HCG并不能改善HCG阳性率及临床妊娠率。

HCG在薄型子宫内膜患者中的治疗研究相对较少。在一项以此类患者为研究对象进行宫腔内灌注HCG的研究中,研究人员发现在FET周期黄体转化日和胚胎移植日接受了宫内灌注HCG的组别在子宫内膜厚度、多胎率、异位妊娠率和早期流产率方面与对照组比较均无显著差异(P>0.05),但其胚胎植入率和临床妊娠率显著高于对照组[27]。这表明宫腔内灌注HCG对于提高薄型子宫内膜患者在FET周期中的胚胎植入率和临床妊娠率具有积极作用。

需要注意的是,针对太薄的子宫内膜,HCG的作用并不十分显著,并且上述研究中招募的患者数量有限,不足以进行充分的临床异质性研究,因此有必要进行进一步的探索研究。

五、外周血单个核细胞(PBMCs)

PBMCs是一类由淋巴细胞、单核细胞、NK细胞以及树突状细胞等构成的细胞群。胚胎移植之前,将PBMCs注入到宫腔内,其通过影响细胞因子与部分受体表达,调节炎症介质分泌以及干细胞的生理功能,从而在促进子宫内膜生长、改善子宫内膜容受性,并调节子宫内膜的局部免疫微环境中发挥重要作用[28]。

Yoshioka等[29]首次报道了宫腔内灌注PBMCs的研究结果,他们选取了35位经历了4次及以上胚胎移植但仍妊娠失败的患者,通过向其子宫宫腔内灌注与HCG共培养的PBMCs,他们发现这种方法能够增加子宫内膜厚度,并引起子宫内膜表面上皮细胞的功能变化,从而改善子宫内膜的容受性,结局显示试验组的临床妊娠率、胚胎植入率和活产率均显著高于空白对照组。Hu等[30]使用人脐带血单核细胞进行宫腔灌注,发现子宫内膜中胰岛素样生长因子-1和VEGF的表达水平显著升高。这一发现提示PBMCs宫腔灌注可能减轻子宫内膜损伤中的纤维化并改善内膜血流,进而有助于提高子宫内膜的容受性和促进胚胎植入。

PBMCs可从患者自身获得,避免了免疫排异反应和伦理问题,而且对于发生过3次以上胚胎植入失败的患者,PBMCs宫内灌注可以显著改善其助孕结局,这是PBMCs应用于临床的优势。

六、干细胞

干细胞是一类特殊的细胞,具有自我更新和分化为多种细胞类型的能力。以往的研究表明,来自骨髓、胎盘、脐血、以及经血等多种来源的干细胞,在动物模型以及临床内膜损伤患者中均可以显著地促进子宫内膜和肌细胞增殖,以及微血管再生,从而提高胚胎植入率和妊娠率[31-32]。间充质干细胞(MSCs)属于干细胞的一种,源自间充质组织、具备多向分化潜能,它们易于分离和提取,能在体外进行大规模扩增,具备相对稳定的生物学特性,且没有伦理学上的限制,在再生医学领域受到了广泛的研究和应用。更为重要的是,MSCs能够通过分泌多种细胞因子和营养因子,高效地促进微血管内皮细胞的增殖与分化,对受损组织具有一定的定向迁移作用,且具备强大的免疫调控能力[33]。Li等[34]报道了内膜间充质干细胞(e MSCs)对薄型子宫内膜的治疗效果。该研究中,e MSCs干预组的细胞角蛋白与波形蛋白的表达上调,使大鼠子宫内膜显著增厚,多种促炎性因子表达显著降低,而抗炎因子表达显著升高。提示将e MSCs输注入内膜较薄的大鼠宫腔内,可以有效地避免组织损伤,提高其修复能力。

在一项I期临床试验中,选择了用人类脐带间充质干细胞(UC-MSCs)修复子宫损伤,研究人员将UC-MSCs涂布在18FFoley导管上,置于宫腔内24h,结果显示,6例患者的子宫内膜厚度和宫腔体积均有明显增加,但与对照组比较无统计学差异(P>0.05)[35]。Zhang等[36]招募了18名因阿什曼综合征所致无反应性薄型子宫内膜而取消FET周期的患者,将UC-MSCs移植入宫腔内3个月后,平均子宫内膜厚度从(4.08±0.26)mm增加到(5.87±0.77)mm(P<0.001),随后的FET周期妊娠率及分娩率显著提高,且未发生与治疗相关的严重不良事件。但目前MSCs在治疗薄型子宫内膜方面的研究仍相对较少。

干细胞移植可能是治疗薄型子宫内膜患者的个潜在方案。然而,由于目前的研究样本有限且成本较高,干细胞治疗仍存在一定争议。因此,需要进一步扩大样本量,以评估干细胞移植在治疗薄型子宫内膜患者中的疗效和安全性。

七、总结

近年来,为提高IVF-ET的成功率,科研人员不断探索可以改善子宫内膜容受性的治疗方法。通过向宫腔灌注特定的生物活性物质,展现了改善薄型子宫内膜患者内膜容受性和提升妊娠结局的潜力。然而,这些治疗方法仍需要更广泛、更大规模且高质量的临床试验来验证其有效性,各个药物最佳的灌注时机、剂量及治疗指征。通过不同的治疗方案,使得更多薄型子宫内膜患者获得更好的妊娠结局。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突。作者贡献 杜媛媛负责统计分析、论文撰写,邓华丽负责研究指导、论文修改及经费支持。

参考文献略。

来源：杜媛媛,邓华丽.宫腔灌注在薄型子宫内膜治疗中的研究进展[J].生殖医学杂志,2025,34(04):554-558.

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