前言

本期疑难肿瘤分子肿瘤专委会（MTB）讨论带来一例病例解析，聚焦于伴IDH1、EGFR G719X等多基因突变的肝内胆管癌晚期后线治疗选择。

病史简介

患者女，63岁。

2017-04-27：AFP轻度升高为17.83ug/L，B超提示右肝占位，上腹部增强MRI示右肝癌，大小7*5.5cm。

2017-05-02：CT示肝右后叶块状型肝癌，大小7.5*5.4cm，胆囊结石。

2017-05-05：行右肝肿瘤切除+部分膈肌切除+胆囊切除。病理提示：肿癌组织排列呈腺管状，管腔内含有黏液及坏死组织，癌细胞立方或柱状，核圆形或卵圆形，核大深染，异型明显，纤维间质丰富，可见片状，凝固性坏死，浸润性生长，周围有纤维结缔组织及平滑肌组织包绕，余肝未见假小叶，Masson染色+，AB染色+，网染-。免疫病理：Hep-1（-），HbsAg（+），CD34-，CK19+，CK7+，CD10-，OPN-，SAA-，GS-，EpCAM+，L-FABP-，β-catenin-。诊断肝内胆管。患者长期服用中药（具体不详），定期复查，AFP无明显异常。

2020-08：CT提示双肺上叶结节，较前增大，考虑恶性可能。

2020-08-20：行肺穿刺，病理见恶性肿瘤细胞。

2020-08-26：行左肺上叶结节微波消融。

2020-09-15：行右肺上叶结节微波消融。

2021-07-26：再次行肺病灶射频消融治疗，后继续中药治疗。

2022-06：复查AFP较前明显升高，考虑疾病进展，予仑伐替尼+特瑞普利单抗抗肿瘤治疗，复查肿瘤指标恢复正常。

2024-02：病情稳定，予暂停仑伐替尼+特瑞普利单抗。

2024-08：出现胸闷气促，行穿刺引流左侧胸腔积液，胸水送检见异形细胞，考虑恶性，继续辅以仑伐替尼+特瑞普利单抗。

2024-12：出现左侧眼险下垂，左上肢疼病麻木。

2025年2月7日PET-CT：

基因检测结果：

讨论及点评

讨论点1. IDH1 R132C突变对治疗方案选择的指导意义

IDH突变主要涉及IDH1/2突变。其中IDH1基因突变以R132位点的获得性功能突变为主，其他位点突变罕见。目前，在肝内胆管癌中，IDH1突变患者在二线及以后考虑艾伏尼布治疗已经纳入了中国临床肿瘤学会（CSCO）指南和美国国家综合癌症网络（NCCN）指南，这主要基于ClarIDHy研究的数据结果：这项多中心/随机/双盲/安慰剂对照的III期试验于6个国家的49家医院进行，187名IDH1突变经治胆管癌患者被纳入研究。以2:1随机分配接受艾伏尼布或安慰剂治疗，安慰剂组疾病进展后允许交叉至艾组。艾伏尼布组的中位总生存期（mOS）为10.3个月（95% CI：7.8-12.4个月），校正交叉治疗后，安慰剂组的mOS为5.1个月（3.8-7.6个月），HR=0.49（0.34-0.70），艾伏尼布单药组较安慰剂组mOS显著延长2倍以上，降低51%死亡风险；艾伏尼布疾病控制率（DCR）为53%，安慰剂组仅28%，艾伏尼布中位无进展生存期（mPFS）改善近1倍（2.7 vs. 1.4个月，HR=0.37，P<0.0001）^[1]。

图1. ClarIDHy研究的疗效数据[1]

一些小样本研究也对艾伏尼布的疗效作了评估。一项真实世界研究，纳入二/三线接受艾伏尼布治疗的8例局晚期或转移性IDH1突变胆管癌患者。中位随访9.4个月后，艾伏尼布治疗开始后的mPFS为4.4个月（95%CI: 3.3-5.8），而mOS未达到。DCR率为62.5%，部分缓解2例（25%）；12.5%的患者发生不良事件，但未发生3级或更高级别的不良事件^[2]。一项回顾性研究中，接受艾伏尼布二线治疗的IDH1突变BTC患者（n=28）的mPFS显著优于含5-FU化疗（n=24）（4.6个月vs2.6个月，P=0.032）^[3]。目前，IIIb期ProvIDHe研究正在开展中，对艾伏尼布在真实世界中的安全性和有效性展开进一步的探索。目前，艾伏尼布联合免疫的研究也正在开展中，纳入更多人群的研究数据值得持续关注。

此外，国产IDH1突变抑制剂也在不断发力，2024欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布了TQB3454治疗IDH1突变晚期CCA的剂量递增和扩展的研究数据。共招募了36例晚期既往经治IDH1突变CCA患者接受TQB3454治疗。截至2024年2月20日，没有出现剂量限制性毒性。30例（83.3%）患者出现TRAEs，其中10例（27.8%）为G3级，无G4-5级。33例可评估的患者中，客观缓解率（ORR）为9.1%（95%CI：1.9~24.3），DCR率为66.7%（95%CI：48.2~82.0）。mPFS为4.7个月（95%CI：1.0~8.0），mOS为16.1个月（95%CI：10.1~22.1）^[4]。基于亮眼的数据结果，其III期研究也即将开展。

讨论点2. EGFR G719D突变对治疗方案选择的指导意义

在非小细胞肺癌中，G719X是EGFR敏感突变外最常见的EGFR突变，占所有EGFR突变的3%。而在肝内胆管癌中，EGFR突变率约为15%（6/40），EGFR突变会导致MAPKs和AKT磷酸化增加^[5]。此外，EGFR在肝内胆管癌中过表达的阳性比例为27.4%（29/106），与晚期/恶性度高/伴随肿瘤转移及预后差相关。

在肺癌中，EGFR G719X突变可优先考虑阿法替尼和奥希替尼等治疗，但在其他癌种中，治疗报道则非常匮乏。一项研究评估了吉西他滨/顺铂常规化疗联合阿法替尼持续口服在晚期胆管癌患者中的应用，研究共纳入9例患者，其中5例患者疾变稳定（SD），mOS和mPFS分别为7.7个月和6.0个月，阿法替尼与吉西他滨/顺铂联合用于晚期胆管癌患者时未能显示出生存获益^[6]。

另一项随机III期试验纳入268例转移性胆道肿瘤患者，患者随机（1:1）分组接受单独化疗（吉西他滨和奥沙利铂）或化疗+厄洛替尼治疗。结果显示，化疗组和化疗+厄洛替尼组的mPFS分别为4.2个月和5.8个月（p=0.087）。化疗+厄洛替尼组的ORR明显高于化疗组(30% vs 16%；p=0.005），但两组mOS相同（9.5个月）。

CAR-T疗法在胆管癌中也有所应用。一项研究针对EGFR阳性（>50%）晚期不可切除、复发/转移的胆道肿瘤患者，采用了白蛋白结合型紫杉醇和环磷酰胺预处理并序贯高表达的CAR-T-EGFR细胞的治疗策略。研究共纳入19例患者（胆管癌14例，胆囊癌5例），在接受1-3个周期的CAR-T-EGFR细胞输注后，3例患者出现≥3级急性发热/寒战。17例可评价的患者中，1例完全缓解（CR），10例SD。从第1个疗程开始，mPFS为4个月。试验中实现完全缓解的胆管癌患者，在接受CAR-T细胞治疗后原发肿瘤病变和腹膜后淋巴结转移消失，已持续缓解超22个月^[7]。

讨论点3. 9p21缺失的探索性分析

9p21缺失是癌症中最常见的散发性纯合/杂合缺失之一，包括MTAP、CDKN2A和CDKN2B，与肿瘤恶化以及免疫疗法耐药性相关。而我们回顾患者的9P21缺失，实为杂合缺失，既往研究提示，MTAP和CDKN2A的杂合性缺失vs纯合性缺失在实体瘤中的占比分别为27.8% vs 9.3%、24.6% vs 13.5%，杂合性缺失比例更高。此外，RNA水平的分析发现，杂合性的MTAP和CDKN2A缺失并未对MTAP和CDKN2A整体基因表达水平产生明显的影响。仅在纯合性MTAP和CDKN2A缺失的肿瘤中，其表达水平显著下降^[8]。研究提示杂合性和纯合性缺失在治疗上可能存在疗效差异，目前对于9p21的研究也主要集中在纯合性缺失上。

图6. 患者的9p21缺失；实体瘤中杂合性和纯合性9p21缺失的差异[8]

一例68岁的转移性ICC伴CDKN2A/B纯合缺失患者，经一线治疗后，患者获得PR，且无明显副作用。截至最新随访时间，PFS已达20个月^[9]。

此外，9p21的一个研究热点是MTAP缺失所参与的合成致死效应。MTAP纯合缺失发生于15.3% (785/4352) 的IHCC中^[20]。MTAP所参与的代谢通路中，蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）利用通用型甲基供体S-腺苷甲硫氨酸（SAM）向参与多种重要功能的靶蛋白添加对称二甲基精氨酸（SDMA）翻译后修饰，其主要参与的细胞功能包括RNA剪接、转录和翻译。MTAP的损失导致5′-甲硫腺苷（MTA）的积累，MTA本身通过竞争SAM结合袋，成为PRMT5的强效和选择性内源性抑制剂。因此，缺乏MTAP功能的细胞PRMT5的甲基化能力降低，对进一步的PRMT5耗竭敏感，导致细胞生长抑制^[9]。

图7. MTAP所参与的合成致死效应[9]

目前，MTAP缺失合成致死相关新药开发集中于PMRT5抑制剂和MAT2A抑制剂。AMG 193 是一种首创的新型MTA协同PRMT5抑制剂，近期发布了其单药首次人体试验剂量探索结果。有效剂量水平下（n= 42，MTAP-loss）的ORR为21.4% （95%CI：10.3%-36.8%），疾病控制率为54.8%（95% CI：38.7%-70.2%)。 报告的最长缓解持续时间（DoR）为肾细胞癌患者的12.9个月和卵巢含睾丸细胞瘤患者的11.0 个月。数据截止时，反应仍在持续，9 名反应者中有 5 名仍在接受治疗。AMG 193表现出良好的安全性，且无临床显著的骨髓抑制^[11]。PRMT5抑制剂MRTX1719 同样已在MTAP纯合缺失的实体瘤患者中进行了评估，起始剂量为50mg，随后 100%增加剂量至100、200、400和800 mg。MRTX1719 耐受性良好，在高达400毫克qd的剂量水平下未观察到剂量限制性毒性。18名接受剂量递增治疗且疗效可评估的患者中，6名患者获得PR^[12]。

Q4. 治疗史回顾，增药方案可行性评估。

回顾患者的治疗史，仑伐替尼+特瑞普利单抗为主要治疗方案，治疗整体持续时间从2022-06到2024.12，长达2年+，在胆管癌中为非常可观的疗效数据。据此，我们对患者的基因检测结果是否与患者的临床获益具有相关性作了检索。

2024 ESMO上的一篇摘要回顾性分析了仑伐替尼二线及以上治疗IDH1突变CCA患者的疗效。血供丰富定义为TLCER > 1和边缘强化（lDH1突变诱导血管生成通路激活，通常与富血管成像特征相关）。共纳入41例患者，其中15例为富血供/IDH-1突变患者（IDH1突变7例），26例为乏血供/无lDH-1突变患者。富血供/IDH-1突变患者的mOS（10.3 vs 4.7个月，P=0.015）和mPFS（7.1 vs 3.5个月，P=0.004）均显著更长，ORR显著更高（42.9% vs 15.4%，P=0.029）^[13]。

另一项真实世界回顾性研究直接评估了仑伐替尼联合特瑞普利单抗作为晚期经治ICC治疗的有效性和安全性，共纳入78例晚期ICC患者。中位OS和PFS分别为11.3个月（95%CI: 9.5-13.1）和5.4（95%CI: 3.8-7.0）个月。ORR为19.2%，DCR为75.6%。基因水平的探索性分析发现，IDH1突变与ORR显著增加相关（60.0% vs 8.9%，P=0.016）。与野生型患者相比，IDH1突变患者有生存延长的趋势（PFS：9.2个月vs 5.0个月，P=0.15；OS：13.9个月vs 11.3个月，P=0.29），但差异无统计学意义。近一半的PR患者有IDH1突变，而SD患者通常表现出TP53、ARID1A、BAP1和FGFR2的突变^[14]。

图8. 仑伐替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期经治ICC的OS和PFS与IDH1突变的相关性^[14]

转观指南，化疗是胆道肿瘤的重要治疗方案，考虑到患者既往治疗未使用过化疗且靶免方案疗效不错，靶免+化或是可行路径，有研究对于加药与否的疗效给出了可参考的数据。对于双药联合：仑伐替尼联合特瑞普利单抗一线治疗晚期肝内胆管细胞癌（ICC）的Ⅱ期研究中，中位随访时间6.9个月，31例患者的ORR为32.3%，DCR为74.2%^[15]；对于四药三联：特瑞普利单抗、仑伐替尼和吉西他滨联合奥沙利铂（GEMOX）一线治疗晚期ICC的II期研究中，中位随访时间为23.5个月。30名ICC患者中，ORR为80%，23名患者PR，1例CR。中位OS、PFS和DoR分别为22.5、10.2和11.0个月。DCR为93.3%^[16]。从数据来看，四药三联展示出更为优越的临床获益数据。

此外，另一项回顾性研究还观察了放疗联合仑伐替尼、anti-PD-1抗体和GEMOX在不可切除的ICC中的疗效和安全性。最终纳入41例ICC患者，为减少放疗介入时机对疗效评估的影响，仅对初诊接受三联疗法且在化疗结束后针对残存病灶进行放疗的13例患者进行了疗效评估。放疗结束后3个月，7例患者的靶病灶评估为CR，5例为SD，1例为PD，ORR为53.8%（7/13）；DCR达92.3%（12/13）。中位PFS为19个月（95% CI：11.5~26.4），中位OS未达到。预后数据提示41例患者的中位PFS为11个月（95% CI：9.2~12.8），中位OS为35个月（95% CI：17.0~52.0) 。总人群1年总生存率为81.3%（95% CI：68.8~93.8），2年总生存率为53.5%（95% CI：36.4~70.6）^[17]。

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