作者：江奕楠，生秀杰，广州市妇科肿瘤靶向治疗重点实验室 广东省产科重大疾病重点实验室 广东省妇产疾病临床医学研究中心 粤港澳母胎医学高校联合实验室 广州医科大学附属第三医院妇产科，

子宫内膜炎是各种原因引起的发生在子宫内膜的炎性改变，常分为急性和慢性两种。子宫内膜炎与不良妊娠结局有关，慢性子宫内膜炎（chronic endometritis，CE）与不孕的关系更为密切。CE是一种持续又隐匿的疾病，通常在继发性闭经和不孕症人群中可检出。可以说，CE是导致反复胚胎移植失败、复发性流产、感染性流产等不良妊娠结局的“隐形杀手”。迄今为止，CE的诊断标准尚不统一，这更需要在临床上重视子宫内膜炎的诊治，探索其与不孕之间的关系，这对于改善合并子宫内膜炎不孕人群的妊娠结局具有重要的意义。

1   高危因素

目前研究表明，子宫内膜炎的相关高危因素复杂，主要包括放置宫内节育器［1］、子宫内膜异位症等［2］；其他高危因素还包括流产、早产、多次分娩、胎盘胎膜残留、胎盘人工剥离、阴道冲洗等。另外也存在一些诱因增加子宫内膜炎的风险，比如：异常子宫出血、子宫内膜增生、黏膜下子宫肌瘤、子宫内膜息肉、子宫内膜结核、下生殖道感染、输卵管积水、免疫力下降等［3］。

此外，分娩方式也是重要的高危因素之一。有研究表明，没有高危因素的人群在自然阴道分娩后仍可能患子宫内膜炎，发病率为1%~2%［4］；有高危因素者的发病率则增加到5%~6%，其原因可能包括胎膜破裂的时间较长、反复行阴道检查、胎儿头皮取样/监测、绒毛膜羊膜炎、羊水胎粪污染以及未确诊未治疗的阴道感染等［4］。

2   子宫内膜炎的诊断

2.1    临床表现    急性子宫内膜炎的症状包括发热，盆腔痛，阴道分泌物增多、异味、黏稠度和颜色异常，腹痛和腹胀，阴道异常流血和全身不适等，临床行妇科检查时发现阴道分泌物增多、子宫压痛或子宫颈举痛、摇摆痛。

对于CE，大多数患者的症状并不典型，大约有1/4的患者没有任何症状，可能表现为仅有下腹部不适感、阴道分泌物增多、月经量异常、慢性盆腔痛、性交疼痛等症状［5］；而外周血检测结果如白细胞、C反应蛋白等炎症相关指标升高，其用于诊断子宫内膜炎的特异度和敏感度均较低［6］。

2.2    组织病理学及诊断    组织病理学上，急性子宫内膜炎的显微镜检查常可发现浅表子宫内膜有微脓肿和中性粒细胞浸润［7］；而CE则表现为子宫内膜水肿、基质细胞密度增加、腺上皮细胞和间质中纤维母细胞的成熟分离、子宫内膜基底层浆细胞浸润［8］。因为在常规苏木素伊红染色中，子宫内膜基底层浆细胞的形态与单核细胞和成纤维细胞相似，其诊断准确率较低［9］。

子宫内膜炎的诊断方法包括子宫内膜病理检查、宫腔镜检查、子宫内膜组织微生物菌群培养。其中，宫腔镜能观察子宫内膜外观及病变，CE的常见形态特征包括：与月经周期不相符的子宫内膜间质水肿（内膜增厚、发白、表面不规则）；子宫内膜充血红肿，有局灶或分散的白色点状腺体，即“草莓征”；子宫内膜微小息肉（直径＜1mm）；可见新生血管。同时，在宫腔镜直视下刮取子宫内膜组织，能够避免盲刮出现漏诊。子宫内膜组织微生物菌群培养行药敏试验能为子宫内膜炎的治疗提供用药指导，但是存在培养耗时长、易受污染、假阴性率高等局限性［10］。

由于宫腔镜诊断子宫内膜炎的准确性受膨宫介质及检查者的经验等因素影响，故建议联合子宫内膜组织免疫组化病理检查［11］。子宫内膜炎是以子宫内膜间质浆细胞浸润为特征的炎症，而CD138是一种跨膜硫酸乙酰肝素蛋白聚糖多聚糖-1（syndecan 1），存在于浆细胞和角质形成细胞的表面，被公认为是免疫组化识别浆细胞特异性最高的分子，具有更好的客观性和准确性［7］。因此，利用子宫内膜活检并进行CD138免疫组化染色是诊断CE的首选方法。

3   子宫内膜炎与病原微生物感染

传统观点认为，正常状态下子宫腔内为无菌状态，子宫内膜炎是由其他部位微生物的迁移所导致。随着研究进一步深入，现在的观点认为，子宫腔内是一个有菌的、保持菌群平衡的环境［12］。有学者报道，对接受子宫切除术的患者的子宫内膜进行活检，高达95%的子宫内膜可检测出多种细菌［13］。近年来，应用新兴技术检测子宫内膜菌群定植情况，为了解子宫内膜炎的病理学变化及隐匿性子宫内膜病变患者的筛选提供了有效的信息［14］。

子宫腔内菌群失衡及外源性微生物感染能够导致子宫内膜炎，并影响生殖健康。沙眼衣原体和淋病奈瑟菌是与急性子宫内膜炎相关的主要病原体［15］。CE最常见的感染性病原体是泌尿生殖道的常见细菌，例如链球菌、大肠埃希菌、粪肠球菌和解脲支原体，沙眼衣原体和淋病奈瑟菌在CE中所占的比例较低［14］。在发展中国家，结核分枝杆菌是常见的导致子宫内膜炎和不孕症的病原体，表现为慢性肉芽肿性子宫内膜炎，其特征是多发性干酪性肉芽肿和淋巴细胞浸润，会导致子宫内膜免疫反应改变、激素改变和抗磷脂抗体释放而导致胚胎植入失败［16］。

有报道显示，人类免疫缺陷病毒和巨细胞病毒也与CE相关［17-18］，但这些病毒感染与CE发病之间的相关机制仍不完全确定。

4   妊娠生理

子宫内膜由两层组织组成：基底层，为靠近子宫肌层的内1/3，不受性激素调节而发生变化；功能层，为子宫内膜的外2/3，受性激素变化影响而发生周期性脱落。在生理状态下，子宫内膜含有多种免疫细胞，如自然杀伤（NK）细胞、巨噬细胞、树突状细胞、T淋巴细胞及B淋巴细胞等，还有许多细胞因子，其组成和密度受激素影响而发生周期性波动，对胚胎着床及发育过程起至关重要的作用［19］。

研究表明，在胚胎着床植入的关键窗口，正常子宫内膜的免疫环境会发生巨大转变，除了从诱发炎症反应的Th1细胞转换为诱导免疫耐受的Th2细胞外［20］，还可检测到子宫自然杀伤（uNK）细胞、巨噬细胞、树突状细胞、T调节（Treg）细胞及各种细胞因子等，不仅发挥局部防御功能，还共同介导母体对同种异体胚胎的免疫耐受过程［21］。如子宫NK细胞通过控制滋养细胞侵袭深度来影响胚胎着床过程，分泌血管生长因子及血管生长素参与血管重塑以及靶向清除衰老的蜕膜细胞，维持组织内平衡［22］。

5   子宫内膜炎与妊娠病理

5.1    影响胚胎着床

5.1.1    免疫微环境改变    子宫内膜炎影响招募NK细胞的炎性细胞因子的产生，阻碍妊娠早期的局部免疫耐受反应，不利于胚胎植入［23］。同时，子宫免疫系统活化，子宫内膜上皮、基质细胞、血管内皮细胞中的趋化因子和黏附分子（CXCL1、CXCL13等）被诱导表达，B淋巴细胞被募集迁移至子宫内膜基底层和子宫内膜腺体区，导致异常的免疫微环境［24］。此外，位于基底层的B淋巴细胞可分化为子宫内膜间质浆细胞（endometrial stromal plasmacyte，ESPC），导致多种免疫球蛋白（IgM、IgA、IgG等）的表达和分泌，对胚胎植入产生负面影响［6］。另外也有研究表明，子宫内膜炎致使细胞因子的分泌异常，如白细胞介素（IL）-11分泌减少，四氯化碳（CCL4）活性降低，导致白细胞异常分群，如NK细胞和巨噬细胞比例下降，进而阻碍胚泡侵袭［25］。

5.1.2    子宫内膜容受性下降    研究表明，子宫内膜炎会影响子宫内膜的容受性［26］。通过对有无子宫内膜炎妇女的子宫内膜进行RT-PCR检测发现，子宫内膜炎患者共有25个基因的表达水平发生显著改变，包括胰岛素样生长因子结合蛋白-1（IGFBP-1）和BCL2、BAX等基因显著上调，负性调节子宫内膜蜕膜化，促进增殖病变，减少细胞凋亡和性类固醇受体的表达，影响子宫内膜的容受性［27］。另有研究报道，子宫内膜炎会促使基质细胞分泌IGFBP-1蛋白，而IGFBP-1通过与滋养层细胞表面整合素相互作用，阻碍胚胎侵入滋养层细胞，从而使胚胎着床浅，导致流产的不良结局［28］。

2019年Liu等［29］发表一项前瞻性研究报道称，因CE引起子宫腔粘连的患者其子宫内膜愈合和修复的稳态失衡，子宫内膜发生纤维化，粘连复发率高，导致子宫内膜容受性差、妊娠率低、活产率低。同时，子宫内膜炎会从内膜层累及至子宫平滑肌层，导致子宫肌层的功能紊乱。在正常情况下，子宫收缩的节律性发挥着重要作用，例如在分娩时协助胎儿娩出，在月经期间促使子宫内膜脱落等。但是在发生子宫内膜炎时，子宫收缩的节律性出现紊乱，会对胚胎着床和早期发育产生不利影响。比如，异常的子宫收缩可能会使胚胎着床失败引起流产，或者影响胚胎的血液供应，导致胚胎发育不良［30］。另外，还有绒毛血管分化障碍［31］和蜕膜化缺陷等多种学说［28］，从多方面论证了子宫内膜炎对妊娠结局有不良影响。

5.1.3    破坏盆腔解剖结构    长期的炎症环境会导致盆腔组织结构出现异常。统计结果显示，约1%~4%的急性子宫内膜炎患者可能会出现并发症，如盆腔腹膜炎、盆腔脓肿、败血症、感染性休克等，这些并发症可能会导致子宫坏死，甚至需要子宫切除术才能治愈。如果产生感染性积液，则可能需要脓液引流或盆腹腔置管等手术干预。从长远来看，如果治疗不及时不彻底，患者可能会出现盆腔正常解剖结构破坏、盆腔粘连或子宫腔粘连，最终可能导致不孕。急性子宫内膜炎可能导致Asherman综合征，最终导致继发性不孕或继发性闭经。

5.2    杀伤精子活动

5.2.1    直接作用    子宫内膜发生炎症时，炎性细胞会释放如白细胞介素、肿瘤坏死因子（TNF）等炎性介质，直接对精子产生毒性作用，降低精子的活力，使精子的运动能力减弱，甚至导致精子死亡［32］。例如，IL-6和TNF-α通过直接降低精子活力和诱导凋亡来改变精子功能［33-34］。此外，患者出现白带增多，甚至血性白带，也会对精子活动产生负面作用。

5.2.2    间接作用    正常情况下，精子需要在女性生殖道内经历获能和顶体反应等过程才能与卵子结合。子宫内膜炎会改变子宫腔内环境，包括酸碱度、离子浓度、免疫微环境等。例如，炎症导致内膜组织代谢过程异常，血管生成过程受阻进而出现组织缺氧，乳酸等代谢产物堆积，引起酸碱环境紊乱，并产生大量活性氧（ROS），影响精子内的钙离子通道，导致精子的能量代谢和运动机制受到干扰，致使精子的获能过程不能正常进行。同时，子宫内膜炎产生的ROS也可能影响包括顶体素等一些酶类的活性和释放，使顶体反应不能正常启动，从而影响精子穿透卵子透明带的能力，进而影响受精［35］。

5.3    影响输卵管的结构和功能

5.3.1    输卵管粘连和阻塞    子宫内膜炎可以蔓延至输卵管，引起输卵管黏膜充血、水肿，并导致输卵管管腔变窄。同时，炎症渗出物中的纤维蛋白等成分会诱发输卵管与周围组织粘连，使输卵管扭曲、增粗、变形，甚至完全阻塞［36］。以上因素严重阻碍了卵子与精子结合以及受精卵的运输。

5.3.2    输卵管功能异常    输卵管除了作为精子和卵子结合以及受精卵运输的通道外，还具有推动受精卵向子宫腔内移动的蠕动功能。由子宫内膜炎引起的输卵管炎症会影响输卵管的蠕动功能，使受精卵的运输时间延长或者方向错误，增加异位妊娠的发生风险。另外，输卵管的纤毛摆动功能也会受到炎症的损害，使纤毛不能正常地推动卵子和受精卵，进一步影响生育结局［37］。

目前普遍认为，子宫内膜炎对生育有不良影响［38］。数据统计显示，CE在体外受精-胚胎移植（IVF-ET）反复胚胎移植失败的群体中约占14%~67.5%，在复发性流产的群体中约占9.3%~67.6%，在不孕症的群体中约占2.8%~56.8%。因此，对于反复种植失败、反复流产的患者，尤其是不明原因不孕的患者，应考虑存在子宫内膜炎的可能，必要时应进行相关的检查和治疗。

6   子宫内膜炎的预防和治疗

众所周知，预防疾病比治疗疾病更加经济、高效和可持续。对于子宫内膜炎，我们可以采取一系列措施来降低患病率，包括：（1）注意个人卫生，安全性行为，保持阴道菌群平衡，避免冲洗阴道导致菌群失衡。（2）积极、合理避孕，避免反复宫腔操作。（3）保证盆腔无菌手术。（4）及时治疗下生殖道感染，必要时性伴侣一起治疗。（5）提高免疫力，积极治疗营养不良、贫血等基础疾病，养成良好的生活习惯和饮食习惯。

对于已经确诊子宫内膜炎的患者，目前国内外公认且常用的治疗方案是使用抗生素，一线用药是广谱抗生素——多西环素。有数据表明，多西环素可清除90%以上子宫内膜炎患者的CD138阳性细胞，并显著降低其子宫内膜病原微生物的检出率［39］。McQueen等［40］研究发现，在至少1次流产超过10周的女性群体中，共有9%通过子宫内膜活检诊断为CE，对这群患者进行抗生素治疗2周，后续随访统计其活产率从治疗前的7%增加到56%。值得注意的是，Cicinelli等［41］还发现，CE患者在接受抗生素治疗后，治疗有效患者的活产率显著高于治疗无效的患者。

对于严重及复发的病例，建议联合甲硝唑类药物治疗，总体治愈率达90%。经验治疗中常选择的抗生素还包括环丙沙星或左氧氟沙星与甲硝唑联合用药。同时，建议性伴侣同步进行治疗。对于结核分枝杆菌引起的慢性肉芽肿性子宫内膜炎则需要抗结核治疗，并强调了尽早治疗的重要性，因为研究表明，对于严重的慢性肉芽肿性子宫内膜炎患者，即使经过充分的抗结核治疗，其妊娠率和活产率亦无明显改善［42］。

除了微生物感染，子宫内膜炎还可能由某些疾病导致，如子宫内膜异位症、子宫内膜息肉、输卵管积水等，故还需要对这些疾病进行相应恰当的管理和治疗。

宫腔灌注治疗是通过宫腔内注射的方式，使药物与子宫内膜直接接触，在缩短疗程的同时可提高疗效，从而改善宫腔内环境及妊娠结局。郑圣霞等［43］研究表明，宫腔灌注抗生素对于治疗子宫内膜炎有良好的效果。此外，泼尼松等免疫调节剂也被证实可以改善子宫内膜炎患者的妊娠结局［44］。但是这类治疗方式都需要大量且严谨的临床试验验证其安全性和有效性。同时，有相关学说指出，通过调节免疫和孕激素治疗恢复蜕膜的正常分化［45］，可能是另一种可行的治疗方案。

对于子宫腔粘连的患者，包括结核性子宫内膜炎，2020年Singh等［46］利用骨髓来源的干细胞辅助雌激素治疗难治性子宫腔粘连和子宫内膜萎缩患者，共有85%继发性闭经的患者恢复了月经，共有3例患者成功妊娠。因此，宫腔内予干细胞治疗是一种新颖的改善妊娠结局的方法，但这同样需要更大规模的前瞻性随机对照试验来验证［47-48］。

7   结语

早期发现子宫内膜炎并及时进行抗生素治疗非常重要，因为子宫内膜炎会对患者的妊娠结局产生长期不良的影响。目前普遍认为，子宫内膜炎的主要病因是微生物感染，其次子宫内膜息肉、子宫内膜异位症等疾病也会增加CE的风险。据报道已有免疫微环境改变、子宫内膜容受性下降、杀伤精子活动、子宫收缩力改变、子宫内膜血管化和蜕膜化缺陷等多种学说，论证急性和慢性子宫内膜炎会造成不良的妊娠结局和不孕症。对于子宫内膜炎患者，抗生素治疗是目前公认的治疗方案，同时对于导致子宫内膜炎的病因应积极处理。激素治疗、免疫调节、干细胞治疗等多种新型的方法虽然都显示出良好的改善妊娠结局的效果，但都需要更大规模的前瞻性随机对照试验来验证其安全性和可靠性。

参考文献略。

来源：江奕楠，生秀杰.子宫内膜炎与不孕的关系［J］.中国实用妇科与产科杂志，2025,41(3)：263-268.

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