作者：兰州大学第二临床医学院（贺家凯）；兰州大学第二医院（孙鹏飞）

胶质瘤占中枢神经系统恶性肿瘤的81%，是最常见、侵袭性最强的原发性脑肿瘤。目前手术切除联合术后辅助放化疗是胶质瘤的标准治疗策略。然而，因手术难以完全切除肿瘤组织以及血脑屏障(blood-brain barrier，BBB)所致脑内抗肿瘤药物有效浓度低下，高级别胶质瘤的预后较差、复发率高，特别是胶质母细胞瘤(glioblastoma，GBM)的中位生存期仅为15 个月。

替莫唑胺(temozolomide，TMZ)联合放疗作为胶质瘤术后主要的辅助治疗策略，其疗效有待进一步提高。活性氧(reactive oxygen species，ROS)是调节肿瘤发生和肿瘤进展的重要活性分子，ROS 积累到细胞毒性水平时其可以产生抗肿瘤作用。

研究表明，铁死亡在抗恶性侵袭性肿瘤耐药机制中发挥重要作用。大量研究显示，靶向铁死亡可抑制肿瘤生长并增加多种肿瘤对放射治疗及化疗的敏感性。现就诱导铁死亡抑制胶质瘤生长的研究进展及其调控胶质瘤放化疗敏感性的作用机制与关键靶点作一综述。

1. 铁死亡与胶质瘤的发生、发展

铁死亡是一种特殊的程序性细胞死亡方式。细胞内铁超载、脂质过氧化以及半胱氨酸/ 谷胱甘肽(Cys/ GSH)、胱氨酸/ 谷氨酸逆向转运体(cystine/ glutamate antiporter system，system xc- )和谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase4，GPX4)的失活是铁死亡发生、发展的关键环节。

铁离子通过与血管内皮细胞转铁蛋白受体(transferrin-R，TFR)结合转运到脑组织，通常以三价铁的形式进入脑细胞，是神经元DNA 合成、氧化磷酸化、神经递质生成和氧运输等中枢细胞代谢过程中必不可少的因子。然后被金属还原酶STEAP3还原成二价铁，细胞内蓄积的二价铁会产生能促使含多不饱和脂肪酸磷脂(PUFA-PL)过氧化反应的芬顿反应(Fenton 反应)生成ROS。

目前研究认为，细胞抗氧化系统至少有三种，如位于细胞质和线粒体的GPX4、位于线粒体内膜的二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)，以及定位于质膜的铁死亡抑制蛋白1(FSP1)，而当细胞氧化与抗氧化系统失调即导致细胞发生铁死亡。近年来对铁死亡的深入研究表明，铁死亡相关基因GPX4、SLC7A11 基因在GBM 中表达高于正常脑组织和低级别胶质瘤，这提示铁死亡可能与胶质瘤发生、发展相关，且GBM 预后不良可能与铁死亡有关。

研究发现环状RNACDK14(circCDK14)通过miR-3938/ PDGFRA 轴抑制了胶质瘤细胞铁死亡，促进胶质瘤细胞的迁移、侵袭和增殖。溶质载体家族1 成员5(SLC1A5)是氨基酸载体家族的重要成员之一，其介导细胞对谷氨酰胺的摄取，研究表明SLC1A5 是胶质瘤铁死亡的抑制因子，SLC1A5 过表达可刺激GPX4 的表达，进而缓解肿瘤高代谢状态下的氧化应激损伤，从而促进胶质瘤细胞增殖和侵袭。

抑癌基因p53 位于17 号染色体的短臂，其可通过抑制SLC7A11 的表达来促进铁死亡，而MDM2 和MDMX 是肿瘤抑制因子p53 的负调节因子。研究显示MDM2-MDMX 复合物以不依赖p53的方式，通过改变过氧化物酶体增殖激活受体α(PPARα)的活性来调节脂质过氧化，从而导致GBM 细胞铁死亡以抑制肿瘤侵袭、进展。

2. 铁死亡与胶质瘤放疗敏感性

放射治疗是胶质瘤患者的重要治疗手段，其通过电离辐射导致细胞DNA 单链或双链断裂从而使细胞增殖周期停滞、衰老及死亡。ROS 被认为是细胞内信号通路的调节剂，适度水平的ROS 对人体多种细胞功能是必需的，而ROS 的异常升高会导致多种病理学状态且其水平影响肿瘤细胞的生长、增殖及放疗敏感性。

HACE1 是一种E3 泛素蛋白连接酶，其异常表达已被证明与不同肿瘤生长、增殖有关，研究发现HACE1 通过激活NRF2 显著降低细胞内ROS 水平，进而导致胶质瘤细胞恶性表型增强和放射敏感性降低。放疗敏感性主要受细胞耗氧水平、细胞分化阶段以及DNA 损伤后细胞修复能力等方面影响，因此针对胶质瘤放射增敏的机制主要在于诱导肿瘤细胞死亡、调控DNA 损伤修复及细胞周期变化。

铁死亡是以ROS 和脂质过氧化物蓄积为特征的细胞死亡方式，故铁死亡调控胶质瘤放疗敏感性有其理论基础。目前已知放射治疗可诱导多种细胞死亡，如坏死、凋亡、自噬、有丝分裂障碍和衰老等。近期研究表明，铁死亡同样是放射线诱导细胞死亡的一种方式，如铁死亡抑制剂铁抑素-1 被发现比凋亡抑制剂(Caspase 广谱抑制剂Z-VAD-FMK)和坏死凋亡抑制剂(Necrostatin-1S)更快地恢复了诱导放疗后细胞存活率。本文将从铁死亡谷胱甘肽合成以及诱导肿瘤细胞脂质过氧化两个方面阐述铁死亡调控胶质瘤放疗敏感性。

2. 1 谷胱甘肽合成与放疗敏感性

system xc- \GPX4 途径是铁死亡中的经典抗氧化体系。抑制system xc- 可抑制GSH 合成途径导致细胞氧化应激以诱导肿瘤细胞铁死亡。目前大多数放疗增敏剂缺乏肿瘤特异性，而system xc- 的轻链亚基溶质载体家族7 成员11(SLC7A11)在多数肿瘤中有较高表达水平，且只在少数正常组织中表达。SLC7A11过度表达被发现可导致肿瘤细胞GSH 合成增加，进而使肿瘤细胞免受氧化应激损伤而导致放化疗抵抗，因此，靶向SLC7A11 蛋白的铁死亡诱导剂可特异性增强肿瘤细胞的放疗敏感性，并减少正常组织的辐射损伤；Erastin、柳氮磺吡啶、索拉非尼等铁死亡诱导剂可增加胶质瘤细胞放疗敏感性。

目前探讨铁死亡与胶质瘤放疗敏感性的研究较少，但靶向SLC7A11 以抑制谷胱甘肽合成以放疗增敏颇具前景。目前已发现多种药物可通过SLC7A11 靶点诱导胶质瘤细胞铁死亡，如有研究发现肉豆蔻木脂素通过阻断p65 蛋白磷酸化抑制NF-κB 信号的激活，并通过Slug-SLC7A11 信号通路诱导胶质母细胞瘤细胞铁死亡。

马钱子碱被证明通过激活内质网应激诱导ATF3 上调并转位入核。ATF3 一方面通过上调NADPH 氧化酶4(NOX4)和SOD1 产生H2 O2 ，另一方面通过下调过氧化氢酶和SLC7A11 防止H2 O2 降解。随后，H2 O2 促进马钱子碱诱导的铁积累和转铁蛋白受体上调及脂质过氧化，从而促进胶质瘤细胞铁死亡。亦有研究报道，核因子κB 激活蛋白(nuclear factor κB activatingprotein，NKAP)与m6A 结合后，招募剪接因子脯氨酸和富含谷氨酰胺(SFPQ)识别剪接位点，然后对SLC7A11 转录本进行转录终止位点(TTS)剪接事件和最后一个外显子的保留，通过m(6) A 依赖的方式促进SLC7A11 mRNA 剪接，保护GBM 细胞免受铁死亡。

笔者认为，通过靶向SLC7A11 协同放疗诱导肿瘤细胞铁死亡具有应用前景，当这类铁死亡诱导剂作为放疗增敏剂时，放射线可产生ROS 导致肿瘤细胞过氧化和死亡，以SLC7A11 为靶点的铁死亡诱导剂还可导致肿瘤细胞氧化应激产生大量ROS 以进一步改善放疗疗效。

2.2 脂质过氧化与胶质瘤放疗敏感性

γ 射线和X 线通常通过羟基自由基中间体产生杀伤作用，多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid，PUFA)能够将羟基自由基稳定结合在双烯丙基位置从而发生过氧化反应。而当磷脂PUFA(PUFA-phospholipid，PUFA-PL) 过氧化超过细胞抗氧化系统能力时则导致细胞铁死亡，因此铁死亡可能通过脂质过氧化与放射治疗疗效产生协同作用。研究表明脂质代谢的改变可能介导GBM 对放疗的抵抗，而脂质过氧化也对放射敏感性产生显著影响。

神经胶质瘤中的PUFA 水平远高于正常脑组织，而胶质瘤细胞在脂质代谢过程中会适当减少脂质过氧化以避免铁死亡。值得注意的是，酰基辅酶A合成酶长链家族成员4(ACSL4)蛋白表达水平在神经胶质瘤细胞中被发现降低，Cheng 等发现ACSL4 的敲低可减少神经胶质瘤细胞的铁死亡并刺激细胞增殖。上述研究证明，胶质瘤与正常组织在脂质代谢方面存在诸多差异。

Ye等发现，在细胞培养、异种移植小鼠研究和患者来源异种移植物和肿瘤切片培养物中，铁死亡诱导剂咪唑酮艾拉斯汀(imidazoleketone eraetin，IKE)通过增强辐射对细胞质脂质过氧化性的影响，使细胞系PUFA 磷脂过氧化性副产物溶血磷脂显著增加而充当放射增敏剂，从而引起细胞死亡。这进一步说明，铁死亡诱导剂可增强辐射对细胞的脂质过氧化作用从而起到放疗增敏的作用。目前已发现多种药物通过调节脂质过氧化诱导胶质瘤细胞铁死亡。

GPX4 属于谷胱甘肽过氧化物酶家族，能显著降低磷脂过氧化物水平、抑制脂质过氧化、调节细胞铁死亡，是铁死亡的关键调节因子。布洛芬被发现在体内外均可抑制GBM 细胞的生长增殖，并伴随细胞内脂质过氧化水平的升高，从而促进GBM 细胞发生铁死亡。机制研究显示，其通过核因子E2 相关因子2(nuclear factor E2 related factor2，Nrf2) 调节氧化还原蛋白GPX4 表达，抑制GBM 细胞脂质过氧化，从而诱导GBM 细胞发生铁死亡。

抗疟药-青蒿琥酯(artesunate， ART)在多种癌症中表现出抗肿瘤活性，研究发现ART 处理胶质母细胞瘤细胞后可观察到铁死亡的特征性改变，诸如GSH 耗竭、脂质过氧化和铁超载，且ART 处理组GPX4 蛋白水平低于对照组，而机制探索研究显示ART 通过调节p38 和ERK 信号通路抑制GPX4 蛋白水平，进而诱导GBM 细胞发生铁死亡。

基于GBM 细胞系U87 和A172 的研究表明，双氢青蒿素(DHA) 显著降低GPX4 蛋白水平，而总ROS 和脂质ROS 显著升高，该效应可通过铁死亡抑制剂逆转，提示GPX4 是DHA 激活GBM 铁死亡的关键靶点。

另有研究发现，GBM 细胞系U251 和U87 经二氢丹参酮Ⅰ(DHI)处理后，GPX4 表达水平降低、ACSL-4 表达水平升高，且铁死亡抑制剂可逆转该效应，这证明DHI 通过上调ACSL4、下调GPX4 表达而促进铁死亡，进而抑制GBM 细胞增殖。

综上所述，目前已有相关研究将IR、脂质过氧化与铁死亡联系在一起，但大多研究仅发现了药物通过脂质过氧化诱导铁死亡，未来仍需要通过多组学的研究方法进一步探索胶质瘤细胞脂质过氧化与放疗增敏的形式与机制。

3. 铁死亡与胶质瘤化疗敏感性

化疗是肿瘤患者的重要治疗方式，而获得性耐药往往影响患者预后。目前大量研究已发现，多种药物可以诱导铁死亡以增强肿瘤患者化疗敏感性。七氟醚被发现通过增加ROS 水平和铁离子浓度，下调GPX4 蛋白表达水平、上调转铁蛋白、铁蛋白和Beclin-1 及ATF4-CHAC1 通路诱导胶质瘤细胞铁死亡。

三结构域蛋白家族(TRIMs)在细胞凋亡、分化、代谢及免疫应答等过程中发挥重要作用，作为一类泛素E3 连接酶，其介导了内源性蛋白经泛素-蛋白酶体系统的降解。研究发现，TRIM7 通过K48 连接链结合并泛素化核受体辅助活化因子4(nuclear receptor coactivator 4，NCOA4)，从而减少NCOA4 介导的人GBM 细胞的铁自噬和铁死亡，且研究人员进一步研究发现敲除TRIM7 提高了GBM 细胞对TMZ 的敏感性。

另有研究显示，长链非编码RNA(longnon-coding RNA，lncRNA) ATXN8OS 可通过ADAR/ GLS2 通路促进铁死亡，进而提高胶质瘤细胞对TMZ 的敏感性。RSL3 是一种GPX4 的抑制剂，能够抑制半胱氨酸和谷氨酸酯转运蛋白，进而抑制GSH 的合成，亦是一种铁死亡激活剂。研究发现RSL3 可以提高GBM 对TMZ 的敏感性，其机制为RSL3 下调参与上皮间质转化(epithelial mesenchymal transition，EMT)调控的关键基因、有效降低GBM 细胞的迁移能力，联合TMZ 可增强其对GBM 细胞的抑制效应。

来源：贺家凯，孙鹏飞.铁死亡与胶质瘤放化疗敏感性相关研究进展[J].临床神经外科杂志，2025，22(02):222-225.

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