洞见前沿丨钱文斌教授、韩为东教授:新型靶向CD19 CAR-NK细胞治疗大B细胞淋巴瘤前景可期
2025-04-27 来源:医脉通
关键词: 大B细胞淋巴瘤

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近日,浙江大学医学院附属第二医院钱文斌教授和同济大学附属同济医院梁爱斌教授等团队在国际顶级刊物《Nature Cancer》发表突破性研究“4-1BB共刺激分子CD19特异性CAR-NK细胞治疗难治复发大B细胞淋巴瘤的安全性和有效性”。研究团队创新性地开发了一种以4-1BB为共刺激分子的CD19靶向性的新型CAR-NK细胞,通过剂量爬坡I期临床研究证实,该疗法对难治复发大B细胞淋巴瘤取得50%的高完全缓解率。无细胞因子释放综合征(CRS)、免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)和移植物抗宿主病(GVHD)等毒副作用,为淋巴瘤治疗提供了全新的通用型细胞治疗策略。医脉通特邀解放军总医院韩为东教授对此研究进行点评。


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研究背景


自体CAR-T细胞是治疗临床难治复发淋巴瘤、多发性骨髓瘤急性淋巴细胞白血病的重要手段,也在系统性红斑狼疮等结缔组织病的治疗中显现曙光。迄今为止,我国已有5种CAR-T产品获批临床。但CAR-T疗法的临床应用受到诸多因素限制,如自体CAR-T制备的复杂性导致成本高昂、可及性差;部分患者受原发病和前线治疗影响自身T细胞质量不佳;高侵袭性患者疾病进展快无法进行自体CAR-T治疗。此外,CRS和ICANS等毒副作用也给临床应用带来隐患。


CAR-NK细胞不会导致GVHD,是通用型的细胞疗法产品最佳的候选者。迄今为止,国际上仅有2项临床研究发布了CD19 CAR-NK治疗B细胞淋巴瘤的成果。美国MD安德森癌症中心在国际上首先应用脐血来源的CD19 CAR-NK细胞治疗惰性淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。I/II期37例患者临床研究结果显示,DLBCL患者的30天和100天评估完全缓解率(CRR)分别为27%和29.7%。近期,美国多中心临床研究显示iPS来源CD19 CAR-NK细胞(FT596)治疗86例B细胞淋巴瘤患者,其中30%为DLBCL。iPS来源的CAR-NK治疗后侵袭性淋巴瘤的总反应率(ORR)和CRR分别为38%和25%。由此可见,目前国际上CAR-NK产品治疗侵袭性B细胞淋巴瘤的疗效有待进一步提高。


研究内容


研究团队开展了一项I期剂量爬坡试验(NCT05472558),评估了新型CD19-BBz CAR-NK细胞重复输注在难治/复发大B细胞淋巴瘤患者中的安全性、最大耐受剂量(MTD)和总ORR。共有8例经过前线多线治疗无效的患者接受了CAR-NK细胞治疗。


安全性方面,研究结果显示,没有发生剂量限制性毒性(DLTs),MTD未达到。所有患者均未观察到CRS、神经毒性或GVHD的发生。体现了CAR-NK疗法优良的安全性。


疗效方面,在输注后30天评估的ORR为62.5%(5/8例),其中4例患者(50%)达到完全缓解(CR)。中位随访25个月,中位无进展生存期(PFS)为9.5个月。患者中位总生存期(OS)尚未达到。表明了疗效的可持久性。在达到缓解的5例患者中,有2例患者维持了持久的缓解。


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研究意义


这项研究具有三大创新:


①技术突破:首次在临床层面证明基于改造的慢病毒载体CAR-NK细胞疗法的有效性和安全性。证明4-1BB共刺激分子CAR结构在CAR-NK疗法中的价值。


②临床价值:长期随访结果显示创新CAR-NK疗法治疗高侵袭性B细胞淋巴瘤良好的疗效和疗效的持久性。优于国际报道的2种CAR-NK细胞产品。


③转化潜力:为淋巴瘤提供了"通用型细胞疗法"的范式转变策略,该成果不仅为淋巴瘤治疗带来新希望,其"CAR结构调整"的设计思路也为发展新的CAR-NK细胞疗法提供了重要参考。


研究团队表示,下一步将推进临床转化研究,探索更广泛的适应症应用。


韩为东教授


CAR-NK作为一种潜在的通用型治疗性免疫细胞,备受国内外关注,目前主要用于治疗血液系统恶性肿瘤,然而NK细胞缺乏长期的记忆特征,导致临床有效期相对较短。近期,浙江大学医学院附属第二医院钱文斌教授与同济大学附属同济医院梁爱斌教授等团队联合在《Nature Cancer》发表了经过改造的靶向CD19的CAR-NK论文,用于治疗复发难治性大B细胞淋巴瘤。


他们利用脐带来源的NK细胞,通过慢病毒转导途径,将CD19-BB1-CAR表达在NK细胞,同时组成型表达IL-15,利用该创新体系,研究团队完成了临床前的体外与实验动物荷瘤的体内抗肿瘤实验,证明记忆样NK比例高,具有良好的抗淋巴瘤疗效。在此基础上开展了I期临床研究。采用FC(氟达拉滨30mg/m2x3天+环磷酰胺750mg/m2x3天)的预处理,共完成8例患者的CAR-NK输注治疗。鉴于CAR-NK扩增能力与持久存活的有限性,研究团队创新性的对入组患者分别在第0,7,14天进行了3次剂量抬升的CAR-NK细胞的输注(2e6/kg,3e6/kg,4e6/kg),该策略可能更利于CAR-NK细胞在体扩增与存活。尽管连续三次输注,但没有引起CRS与ICANS,证明其安全性。8例患者中,4例在输注后3月时间点评价为CR,其中3例患者持续CR超过12月,1例超过24月,1例获得部分缓解(PR)患者的持续时间超过了27月,提示基于4-1BB的CAR结构和多次输注策略可能对CAR-NK高有效性获得与持久有效性维持具有积极的作用。


他们团队进一步对CAR-NK的产品以及输注后患者造血恢复期的外周血免疫细胞进行了单细胞转录组水平的检测与比较,初步发现CAR-NK不同亚群可能影响患者的响应性,同时认为对免疫状态的评估也有利于有效响应患者的选择,并为进一步的CAR-NK改造新策略提供依据。


总之,他们的研究为新型CAR-NK拓展与治疗策略的选择提供了安全有效的基础,并为进一步为在自身免疫病中的临床研究带来希望。


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钱文斌 教授

教授,主任医师,博士生导师

浙江大学医学院附属第二医院血液内科 主任 兼生物治疗中心 主任

科技创新2030国家重大项目首席科学家

中华医学会血液学分会委员

中国医师协会血液科医师分会委员

中国抗癌协会肿瘤血液病学/血液肿瘤专业委员会常委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

浙江省医学会血液学分会主任委员

以第一/通讯作者在Cell Discovery, eClinical Medicine, Clin Cancer Res, Leukemia (2), Haematologica, Blood Cancer Journal, Cancer Communication, J Hematol & Oncol (2), Signal Transduction and Target Therapy, Cell Mol Immunol和Lancet Hematology等国际知名刊物发表论文90余篇

【CAR T细胞治疗NHL毒副作用临床管理指导原则】、【CAR-T细胞治疗淋巴瘤MDT全程管理专家共识】共同主编,清华大学出版社,2021年

【CAR-T细胞免疫治疗学】人民卫生出版社,2021年;【肿瘤生物细胞治疗病例精解】上海科学技术文献出版社,2024年,副主编

主持国家自然基金重点项目、原创探索项目和面上项目7项和浙江省重点研发计划等

作为负责人或主要成员获得国家科技进步二等奖2项、省科技进步一、二等奖近10项


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韩为东 教授

临床医学博士,解放军总医院生物治疗科主任医师,教授,博士生导师

国家百千万人才

国务院政府特贴专家

首都科技创新领军人才

主要从事肿瘤治疗抵抗机制、肿瘤免疫治疗新技术研发以及临床转化研究

国家发明专利20余项

以第一作者或通讯作者在JCO、Cell Res、Blood、 Nature Cancer、CCR、NAR、JNCI、STTT、Nat Comm、JHO、CMI,Leukemia、Lancet Hematology,JCI, Mol Can,JEM等学术期刊发表SCI论文180余篇,累计影响因子1500余分, H指数61分

总被引用次数:12 596次

2020-2024连续5年被爱思唯尔评为临床医学领域中国高被引学者


参考文献
1.Wen Lei, Hui Liu, Wenhai Deng, et al. Safety and feasibility of 4-1BB co-stimulated CD19-specific CAR-NK cell therapy in refractory/relapsed large B cell lymphoma: a phase 1 trial. Nat Cancer. 2025 Apr 18. doi:10.1038/s43018-025-00940-3.

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