衰老是导致心脏损伤的一个重要因素，蛋白质磷酸化在细胞生存和死亡的调控中发挥着关键作用，但是具体机制尚不完全明了。安贞医院冠心病中心四病区范谦教授团队通过磷酸化组学和分子生物学方法，探索了蛋白质磷酸化在衰老心肌细胞凋亡中可能的关键机制。这项研究首次揭示了P2X4R-mTORᵀ¹²⁶²-AKT1信号通路在这一过程中扮演的重要角色。该研究已于2024年1月5日发表于《The Journals of Gerontology, Series A: Biological Sciences and Medical Sciences》（中科院1区，IF 5.1）。安贞医院李秋雨博士为第一作者，范谦教授为通讯作者。

研究简介 

研究者分析并比较了年轻与衰老小鼠心脏组织的磷酸化组学和分子生物学，结果发现衰老小鼠心脏中mTOR在T1262位点的磷酸化显著减少，此外衰老的心肌组织和AC16心肌细胞中均表现出相似的磷酸化水平降低。在心肌细胞中，mTORᵀ¹²⁶²持续磷酸化促进了AKT1的活性，激活了NF-κB信号通路，抑制了FOXO1/3a信号通路，并减少了细胞凋亡，提示mTORᵀ¹²⁶²-AKT1是一条具有抗凋亡作用的重要通路。

随后团队进一步通过生物信息学分析和免疫共沉淀揭示了，P2X4R可能是mTORᵀ¹²⁶²磷酸化的上游关键受体。P2X4R可促进mTORᵀ¹²⁶²和AKT1的磷酸化，进而抑制心肌细胞凋亡。在衰老心肌细胞中，P2X4R-mTORᵀ¹²⁶²-AKT1通路被抑制，加剧了心肌细胞的凋亡。

研究展望

本研究首次揭示了P2X4R下调及mTORᵀ¹²⁶²磷酸化减少是衰老心脏细胞凋亡的一个新机制。P2X4R-mTORᵀ¹²⁶²-AKT1信号通路可能成为针对衰老加速心脏损伤的新型治疗靶点。此发现为未来研究衰老心脏疾病的病理机制及其治疗提供了重要数据支持，并为心血管健康的干预策略指明了方向。

安贞医院冠心病中心

北京安贞医院冠心病中心为国内首批专注于冠心病系统化诊疗的专科中心，是国家心血管病临床医学研究中心核心单元、国家卫健委冠心病介入诊疗培训基地及中国胸痛中心示范单位。年冠脉介入手术量近4万例，关注冠心病的临床与基础研究，致力于推动冠心病的规范化培训与诊疗。

专家简介

范谦 教授

首都医科大学附属北京安贞医院主任医师，博士研究生导师

研究方向：衰老诱导的心力衰竭的靶向性治疗，复杂冠脉介入技术完成冠脉介入手术6000余例，保持零死亡率。以第一或通讯作者发表SCI论文30余篇。获得基金资助16项，其中包括5项国自然，北京市科技新星，北京市委组织部优秀人才等基金，累计450万。率先提出衰老的凋亡促进作用是衰老致心衰的主要原因，该观点得到国际同行的广泛认可。之后，聚焦于衰老凋亡调控的机制研究和抑制靶点的寻找。目前担任中国心胸血管麻醉协会全国委员、首都医科大学代谢紊乱相关心血管疾病北京市重点实验室首席研究员  

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