“双抗新势立”访谈栏目，携手血液肿瘤领域知名专家开展前沿探讨，全面洞见双抗治疗RRMM新生态。医脉通特邀电子科技大学附属医院&四川省人民医院黄晓兵教授、暨南大学附属第一医院钟立业教授，就MM治疗进展和全球首款3BCMA×CD3双抗的研发和获批之路发表真知灼见。
本期要点
特立妥单抗是一种人源化IgG4 BCMA×CD3双抗，其靶向T细胞表面表达的CD3受体和恶性MM细胞表面表达的BCMA；具有双结合位点，引起T细胞活化，从而分泌储存在细胞毒性T细胞囊泡中的穿孔素和各种颗粒酶，介导随后的BCMA+ 细胞裂解和死亡4。
特立妥单抗治疗中国既往接受过3线治疗且三重难治RRMM患者总缓解率（ORR）达76.9%，≥完全缓解（CR）率为57.7%，在达到≥CR且有微小残留病灶（MRD）样本的患者中有93.3%达到MRD阴性，没有患者因不良事件（AE）而停药或者减少药物剂量5。
从临床研究到真实世界，作为全球首个3上市的BCMA×CD3双抗，目前全球超14000例患者临床已应用特立妥单抗5，凸显临床实践价值。
更精准的免疫治疗，如何实现？
在过去的二十年中，如IMiD，PI以及抗CD38单克隆抗体等新药大大提高了新诊断和RRMM患者的预后，但大多数患者最终还是会陷入多重耐药的困境，这与极低的生存率相关，后线RRMM的治疗在临床实践中仍然是一个重大挑战2。
逐步深入，探寻双抗研发之路
新型免疫治疗药物研发正在如火如荼的展开中，并在众多RRMM患者后线治疗中开展了评估。其中双抗同时结合T细胞表面CD3与肿瘤细胞表面抗原，促进细胞间相互作用，激活T细胞并直接杀死肿瘤细胞2。
1960年，Nisonoff等将两个不同的抗原结合片段通过再氧化连接到一起，并证明了该产物可以募集两种不同类型的细胞，首次提出了双抗的概念。由于早期的技术限制，这一领域的进展相对缓慢，随着重抗体工程技术的飞速发展，双抗的设计和生产取得了显著的进步6。直到2014年，美国食品药品监督管理局（FDA）首次7批准CD19×CD3双抗
BCMA×CD3双抗，精准靶向与活性验证
在MM领域中，双抗药物研发也正如火如荼地展开，并在众多RRMM治疗中开展了评估。BCMA是一种能促进
特立妥单抗能够将CD3+ T细胞拉近BCMA+ MM细胞，引起T细胞活化，从而分泌储存在细胞毒性T细胞囊泡中的穿孔素和各种颗粒酶，介导随后的BCMA+ 细胞裂解和死亡（图1）4。
图1 特立妥单抗作用机制
临床前研究显示，特立妥单抗在MM细胞系、患者样本以及体内异种移植模型中具有强活性。在一项使用MM患者骨髓单核细胞的离体实验中，特立妥单抗可导致BCMA+ 细胞的浓度依赖性耗竭。在两例体内BCMA+ 小鼠异种移植模型中，与溶剂对照和抗体对照组相比，特立妥单抗能明显抑制肿瘤生长4。这些临床前研究成果为特立妥单抗奠定了坚实基础，支撑了其进入临床试验阶段的进一步探究。
MajesTEC-1研究，为既往接受过3线治疗且三重难治RRMM步步铺就希望新途
MajesTEC-1研究是针对特立妥单抗的1/2期人体研究，研究自2020年9月17正式启动，全球11个国家的51个单位参与其中10。其1期研究主要了纳入复发、难治性或对现有疗法不耐受的MM患者，在RP2D下，特立妥单抗显示出良好疗效（可评估患者ORR为65%，≥非常好的部分缓解[VGPR]率为58%），持久且随着时间的推移而加深的疗效，并且患者耐受性良好，支持进一步的临床开发11。
为继续评估特立妥单抗PR2D疗效，在1/2期研究中纳入中位治疗线数为5线且三重暴露的RRMM患者（n=165）接受治疗，主要终点是患者ORR。中位随访30.4个月，可评估患者ORR为63.0%，46.1%的患者达≥CR，MRD可评估患者中有85.7%达MRD阴性。中位缓解持续时间（DOR）为24个月，中位无进展生存期（PFS）为11.4个月，中位总生存期（OS）达22.2个月。安全性方面，常见的不良事件（＞50%）包括细胞因子释放综合征（CRS）（72.1%）、中性粒细胞减少症（70.9%）和
这项1/2期研究表明，特立妥单抗在至少经3线治疗且三重暴露RRMM患者中表现出深度且持久的缓解12，表明了特立妥单抗有潜力为更多临床RRMM患者群体提供实质性的缓解和生存获益。
MajesTEC‐1研究中国队列中共纳入26例至少经3线治疗且三重暴露RRMM患者，中位年龄66岁，57.7%为细胞遗传学高危，中位既往治疗线数为5线，88.5%对末线治疗难治，61.5%为三重难治。中位随访15个月，中位DOT为10.1个月，至首次缓解的中位时间为1.4个月，患者ORR和≥VGPR率分别为76.9%、76.9%，≥CR率达57.7%。至首次缓解和≥CR的中位时间分别为1.4和6.3个月；在达到≥CR且有MRD样本的患者中，14/15（93.3%）患者达到MRD阴性，中位至首次MRD阴性时间为69天。12个月DOR率、PFS率和OS率分别达到78.5%、68%和83.5%，安全性方面，特立妥单抗在中国队列中的安全性与MajesTEC-1关键队列一致。没有患者因AE而停药或者减少剂量。特立妥单抗为中国RRMM患者带来了深度且持久的缓解，有效提升了患者生存获益5。
砥砺奋进，特立妥单抗终启国内外临床之门
基于MajesTEC-1研究，2022年8月，特立妥单抗获得欧盟批准上市，用于已经接受至少三种前线疗法（包括PI、IMiD、抗CD38单抗）且在最后一次治疗中表现出疾病进展的RRMM成人患者14。2022年10月25日，FDA加速批准了首个3双特异性BCMA×CD3双抗，用于既往接受过至少四线治疗（包括PI、IMiDs和抗CD38单克隆抗体）的RRMM成人患者。
特立妥单抗在国外相继获批后，在真实世界中也观察到与MajesTEC-1试验相当的疗效和安全性。今年ASH年会中发表了一项大规模真实世界研究，206例可评估患者的ORR为66%，中位随访14个月，中位PFS和OS分别为8.8个月和20个月15。
2023年9月13日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，
大咖语录
黄晓兵教授*：
双抗技术作为生物医药领域的重大突破，推动了MM临床治疗的进步。特立妥单抗作为“先锋”，凭借其独特的双重靶向机制及显著的抗肿瘤活性，为既往至少接受过3线治疗（包括一种PI、一种IMiDs和一种抗CD38单抗）的RRMM患者实现深度缓解获益。中国队列数据显示，特立妥单抗治疗患者≥CR率高达57.7%，50%患者接近无瘤状态（即达严格意义的CR）5。特立妥单抗在临床中应用近5个月来，在患者援助项目的助力下，使中国不少既往至少接受过3线治疗（包括一种PI、一种IMiDs和一种抗CD38单抗）的RRMM患者重获了希望，令人振奋。特立妥单抗的临床应用，为突破MM耐药困境提供了全新范式，为未来探索双抗联合治疗及前线应用奠定了实践基础，标志着中国MM免疫治疗进入精准双抗时代。
钟立业教授*：
国际多中心MajesTEC-1研究证实了特立妥单抗可提升患者深度缓解率与生存获益，其疗效及安全性在真实世界研究中得到了进一步验证。随着该药在中国临床应用，规范化的用药管理成为关键。目前临床应用特立妥单抗时均采用来自临床试验中的应用方法，既剂量递增模式，这种模式确实充分减少了包括CRS等AE的发生，但在后期的治疗中，若要探寻更有效且经济的治疗方案，还需进一步在实践中探索。其次，建立完善的AE管理体系，包括预防性用药、对于有应答的患者调整治疗方案等；此外，针对特殊类型患者制定个体化治疗方案，平衡疗效与安全性，提升治疗依从性。未来，随着更多真实世界患者疗效数据的积累，将有助于优化特立妥单抗用药管理，以实现MM个体化精准治疗的目标。
*部分/以下观点系专家临床诊断经验
#特立妥单抗在中国获批单药适用于既往至少接受过3线治疗（包括一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂和一种抗CD38单克隆抗体）的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者16。
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审批编码：CP-513495Approved Date：2025-4-14
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