研究背景
曲妥珠单抗作为HER2靶向药物在转移性胃癌和局部晚期肿瘤中显示出一定疗效，研究发现，HER2过表达与PD-L1水平升高可能会引发曲妥珠单抗耐药，因此将曲妥珠单抗与PD-1抑制剂联合使用可能具有协同抗肿瘤效果。基于KEYNOTE-811研究，FDA已批准
卡瑞利珠单抗作为一种PD-1抑制剂，在HER2阳性转移性胃癌中显示出优越疗效。该研究旨在评估卡瑞利珠单抗联合曲妥珠单抗和CapOx作为HER2阳性G/GEJ腺癌新辅助治疗的抗肿瘤活性和安全性。
研究方法
该研究为单臂、II期临床试验，入组标准为18-75岁，经病理确诊为HER2阳性（IHC 3+/ 2+且FISH+）的cT4和/或N+M0期G/GEJ腺癌患者；通过CT/MRI排查远处转移、骨扫描排查可疑骨转移、
入组患者接受四个周期的新辅助治疗：卡瑞利珠单抗（200 mg，iv，d1，q3w）+曲妥珠单抗（首剂8 mg/kg；后续6 mg/kg，iv，d1，q3w）+CapOx（
图1 入组患者治疗流程
研究的主要终点为病理完全缓解（pCR）率（定义为ypT0N0），次要终点包括接近pCR率（定义为ypT0）、肿瘤退缩分级（TRG）、R0切除率、术后90天死亡率、客观缓解率（ORR）、DFS、无事件生存期（EFS）、总生存期（OS）及安全性。
研究结果
2020年1月至2022年1月，共25例患者入组并接受新辅助治疗，中位年龄61岁，80% 为男性，均为III期（cT3 44%，cT4a 56%，均存在淋巴结受累）。入组患者基线信息详见表1。
表1 入组患者基线信息
25例患者中，24例（96%）完成3周期卡瑞利珠单抗治疗，18例（72.0%）完成4周期新辅助曲妥珠单抗联合CapOx治疗，3 例（12.0%）在3周期新辅助治疗后选择早期手术。新辅助治疗后，2例患者因个人意愿拒绝手术，最终23例患者接受手术。术后，23例患者中的20例（87.0%）接受了辅助CapOx治疗。
在25例可进行放射学评估的患者中，ORR为92%，其中3例为完全缓解（CR），20例为部分缓解（PR），新辅助治疗期间无患者出现疾病进展（PD）。23例接受手术的患者纳入病理评估。其中R0切除率为100%。pCR率为21.7%，接近pCR率为30.4%。PD-L1阳性（CPS≥1）患者和PD-L1阴性（CPS<1）患者的pCR率分别为27.3%（3/11）和16.7%（2/12）。TRG为0级、1级和2级的比例分别为21.7%、30.4%和 26.1%（表 2）。
表2 放射学及病理评估
生存分析显示，中位随访时间为41个月，未达到中位DFS、EFS和OS。两年DFS、EFS和OS率分别为78.3%、80.0%和88.0%。三年DFS、EFS和OS率分别为78.3%、75.0% 和78.5%（图2）。
图2 生存分析
安全性分析显示，在新辅助治疗期间，所有患者都发生了任何级别的治疗相关不良事件（TRAE），其中9例（36%）患者发生了3级TEAE。最常见的任何级别TEAE是恶心（21 [84.0%]）、疲劳（21 [84.0%]）和食欲下降（21 [84.0%]）。未报告4级或5级TEAE，详见表3。无治疗相关手术延迟或再手术，术后90天内无死亡，术后并发症均为1-2级。
表3 安全性分析
研究结论
卡瑞利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗作为新辅助治疗，在HER2阳性G/GEJ腺癌中显示出良好的病理缓解和可接受的安全性，且该方案未增加手术风险。研究结果支持将免疫治疗整合到HER2阳性胃癌的新辅助治疗中，为进一步开展随机对照试验提供了依据。
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