引言：多囊卵巢综合征（PCOS）是最常见的内分泌疾病之一，也是导致育龄女性无排卵性不孕的主要原因。全球有八分之一的女性患有PCOS，其中高达70%的病例未被诊断。PCOS与心血管代谢风险因素、血糖异常、血脂异常和阻塞性睡眠呼吸暂停相关，并增加了糖尿病前期、2型糖尿病、妊娠期糖尿病、心血管疾病、代谢功能障碍相关脂肪性肝病的风险。PCOS还会带来多种令人困扰的症状，包括超重/肥胖、痛经、高雄激素血症（如脱发、痤疮、油性皮肤和多毛症）等。

胰岛素抵抗驱动了PCOS中激素和代谢功能的不良变化（图1），改善胰岛素抵抗的治疗具有重要作用。二甲双胍作为一种经典降糖药物，通过改善胰岛素抵抗、增强胰岛素的作用降低2型糖尿病患者的血糖，主要是通过激活单磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）通路、在肝脏、肌肉和肠道中发挥作用。二甲双胍在PCOS中的应用得到了国内外指南的支持，建议单独或与克罗米芬联合使用。

Women's Health最新发表了一篇综述¹，详细介绍了关于二甲双胍治疗PCOS的最新学术信息，包括对PCOS病理生理的影响、对临床生育和妊娠结局的影响，总结了二甲双胍在PCOS管理中的重要作用。本期文献悦览邀请中国医科大学附属盛京医院李玲教授对这篇综述进行详细解读。

图1 概述胰岛素抵抗、高胰岛素血症和环境因素在PCOS发病机制中的相互作用及其对肌肉、脂肪和肝脏代谢的相关不利影响（左），以及PCOS导致不孕的机制（右）。胰岛素抵抗和高胰岛素血症增加促性腺激素释放激素（GnRH）的释放频率和幅度，增加垂体分泌促黄体生成素（LH），导致卵巢雄激素生成增加。在卵巢，胰岛素与LH和胰岛素生长因子1（IGF-1）共同作用，增加细胞色素P450-17α的活性，这是雄激素生物合成中的关键酶。在肾上腺，可能通过增加肾上腺对促肾上腺皮质激素(ACTH)的敏感性而导致雄激素增加。

一、二甲双胍在PCOS中的治疗机制

胰岛素抵抗及伴随的高胰岛素血症通过减少肝脏性激素结合球蛋白（SHBG）的产生以及诱导下丘脑-垂体-卵巢轴（HPO）和下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）失衡，推动高雄激素血症的发展（图1）。雄激素水平升高可能通过抑制胰岛素对葡萄糖转运蛋白（GLUT4）的招募而加重胰岛素抵抗。胰岛素抵抗导致PCOS女性生育能力下降，增加了肥胖、2型糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病的发生风险。

二甲双胍通过对抗PCOS激素和代谢功能的不良变化，提高PCOS女性的生育能力，其作用机制包括：在中枢神经系统中改善HPO和HPA轴的紊乱，表现为GnRH脉冲性改善、LH生成减少，减少雄激素的生成；促进SHBG和胰岛素样生长因子结合蛋白-1（IGFBP-1）表达，分别降低了循环中游离活性雄激素和IGF-1的水平；通过AMPK通路增加信号传导和改善胰岛素抵抗对抗高雄激素血症的发展（图2）。此外二甲双胍还可以降低系统性低度炎症，这与胰岛素抵抗是一种炎症状态的观点一致。

图2：左：多囊卵巢综合征引起的代谢异常。右：多囊卵巢综合征中二甲双胍潜在的作用机制

二、二甲双胍对PCOS临床表现的影响

➤激素水平

二甲双胍可以降低PCOS女性总睾酮和雄烯二酮水平，降低游离雄激素指数（FAI，一种诊断高雄激素血症的指标）。使用二甲双胍治疗的PCOS女性的胰岛素抵抗（HOMA-IR）和空腹胰岛素水平降低。

➤月经周期

不规则月经或闭经是PCOS典型症状，与胰岛素抵抗、高雄激素血症和无排卵相关。Cochrane荟萃分析表明，与安慰剂相比，二甲双胍可以增加月经频率，但其效果不如复方口服避孕药。然而口服避孕药治疗可能会对某些心血管疾病风险因素产生不利影响，并且与胰岛素抵抗风险增加有关。

➤排卵率

单独使用二甲双胍或与克罗米芬联合使用均可提高PCOS女性的排卵率，但是将二甲双胍添加到来曲唑中并不能提高排卵率。

➤临床妊娠率

二甲双胍使PCOS女性的妊娠率提高了近一倍，尤其是与克罗米芬联合使用时。来曲唑比二甲双胍单独使用更有效，并且与二甲双胍联合克罗米芬同效或更有效。二甲双胍应至少持续使用6个月。

➤活产率与早期妊娠丢失

二甲双胍在提高PCOS女性的活产率方面具有一定效果。一项荟萃分析显示在妊娠后继续使用二甲双胍的PCOS女性中流产率降低。观察性数据显示，在80名早期停用二甲双胍的PCOS女性中，流产率为36.3%，而在120名整个妊娠期间持续使用二甲双胍1000–2000 mg/天的PCOS女性中，流产率为11.6%（P<0.00001）。

➤体重

超过一半的PCOS女性存在肥胖问题。与安慰剂相比，二甲双胍可降低PCOS女性体质指数（BMI）和腰臀比。

➤心理健康和生活质量

PCOS令人痛苦的症状和不孕问题带来了沉重的心理负担。一项观察性研究发现PCOS与重度抑郁、双相情感障碍或精神分裂症的风险显著增加相关，使用二甲双胍治疗与降低这些疾病的发生风险相关。二甲双胍与其他PCOS治疗方法一样，改善了大多数生活质量指标。

三、二甲双胍在进行辅助生殖技术的PCOS女性中的应用

在辅助生殖技术（ART）中使用二甲双胍的情况较为常见。一项覆盖44个国家、5260名受试者的调查表明，有10.4%的女性在ART期间使用了二甲双胍。二甲双胍在接受长效促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂方案的PCOS女性中，可以提高妊娠率并降低卵巢过度刺激综合征（OHSS）的风险，但在接受短效GnRH拮抗剂方案的PCOS女性中未见显著影响。

四、二甲双胍在PCOS女性中的安全性

➤评估孕期使用二甲双胍的安全性的重要性

由于一些PCOS女性会使用二甲双胍以增加怀孕的机会，因此不可避免地会在妊娠期暴露于二甲双胍。了解二甲双胍在孕期的安全性对于其在PCOS女性中的使用至关重要。

➤早产

 二甲双胍治疗降低了早产的风险。一项来自台湾的大规模病例对照研究（N=9735）证实了PCOS女性早产风险增加，二甲双胍治疗使这种风险降低了约10%。

➤妊娠期高血压和子痫前期

在一项针对PCOS女性的研究的荟萃分析中，二甲双胍没有增加子痫前期或妊娠期高血压的风险。来自瑞典的大型数据库研究发现，与未使用二甲双胍的女性相比，PCOS女性的子痫前期风险增加，二甲双胍治疗降低了与PCOS相关的子痫前期的额外风险。

➤妊娠期糖尿病

荟萃分析发现，接受二甲双胍治疗的PCOS女性患妊娠期糖尿病（GDM）的风险有所降低，但是目前的证据主要来自观察性研究。 另一项荟萃分析表明，二甲双胍在预防GDM方面对确诊PCOS的女性比无PCOS的女性有更强的效果，且在妊娠前开始使用二甲双胍比在妊娠期间开始使用的效果更好。 

➤孕妇妊娠结局 

二甲双胍可以限制PCOS孕妇在孕期的体重增加，且没有证据表明存在不良影响。一项瑞典研究显示，二甲双胍可能降低了与PCOS相关的剖宫产风险。

➤新生儿结局

观察性数据显示，PCOS女性接受二甲双胍治疗所生的后代并未增加低出生体重/小于胎龄儿（或早产）的风险，也没有增加巨大儿、大于胎龄儿（LGA）或5分钟Apgar评分低于7的风险，二甲双胍在整个妊娠期间可以被认为是安全的。

五、指南推荐

根据《2023年版多囊卵巢综合征评估和管理国际循证指南》建议²，来曲唑是用于希望怀孕且无其他不孕风险因素的PCOS女性改善排卵功能的一线药物，二甲双胍与克罗米芬联合使用可以提高排卵率和妊娠率。方框1总结了该指南中关于PCOS女性使用二甲双胍的主要建议。

指南强调所有PCOS女性都应进行生活方式干预（改善饮食和增加运动量）。应告知女性在PCOS管理中积极生活方式干预和二甲双胍的疗效相似，但个体进行长期生活方式干预的能力和意愿差异很大。此外，还应告知PCOS女性，目前缺乏二甲双胍预防PCOS孕妇发生GDM的证据，并且二甲双胍无法预防晚期流产（孕12–22周后）、妊娠期高血压/子痫前期和巨大儿的发生。

专家点评

二甲双胍通过改善胰岛素抵抗，有助于解决PCOS女性激素和代谢紊乱问题，并提高排卵率、妊娠率和活产率。数十年来，PCOS领域已经进行了许多临床研究，对于PCOS女性药物干预的证据基础主要依赖于不同人群和方法学研究的荟萃分析。因此，如何最佳地使用二甲双胍以优化PCOS女性的生育能力还需要更多研究证据。如上所述的一项随机试验观察到，更长时间的二甲双胍治疗与显著增加的妊娠率相关。此外，需要仔细调整二甲双胍的剂量，以提高胃肠道耐受性，因此在PCOS临床试验的早期阶段可能无法实现该药物的最佳疗效。足够强度和持续时间的二甲双胍治疗【例如，至少6个月（或至妊娠12周），即使在此前已经排卵】可能有助于优化PCOS女性对二甲双胍的反应。

虽然具有影响力的国际指南支持二甲双胍在PCOS管理中的作用，但为数不多的国家和国际药品说明书为PCOS女性使用二甲双胍提供了适应症。英国刚刚批准了Glucophage XR（当地为Glucophage SR）新增PCOS适应症“促进排卵以支持PCOS女性受孕，可以作为单一疗法或与其他治疗方案联合使用”，作用机制提到“二甲双胍可降低PCOS相关的高雄激素血症”³。得到二甲双胍治疗PCOS的适应症对于PCOS女性获得治疗至关重要。目前二甲双胍在中国尚未获批PCOS适应症，临床上应在知情同意基础上使用。严重胰岛素抵抗使用二甲双胍治疗的PCOS患者，可在服用二甲双胍的基础上妊娠，孕后是否停用二甲双胍，需视血糖及患者意愿综合判断，在知情同意基础上可以单用或和胰岛素联用二甲双胍⁴。

方框1《2023年版多囊卵巢综合征评估和管理国际循证指南》中与二甲双胍使用有关的要点²

二甲双胍单药治疗：

在BMI≥25 kg/m²的PCOS成人中，应考虑单用二甲双胍用于改善人体测量学和代谢结果，包括胰岛素抵抗、血糖和血脂（a）。

考虑使用二甲双胍改善PCOS代谢风险因素，而非口服避孕药（COCP）（a）。

在患有PCOS或有PCOS风险的青少年中，可考虑单独使用二甲双胍调节月经周期，但证据有限（a，b）。

在PCOS女性出现月经周期不规律时，应考虑使用COCP来控制多毛症，而非二甲双胍（d）。

PCOS女性出现月经周期不规律时，如果无法使用COCP治疗，可考虑使用二甲双胍。对于多毛症，还需要其他干预措施（a，d）。

在BMI<25 kg/m²的PCOS成人中，可考虑单独使用二甲双胍，但证据有限（b，c）。

二甲双胍可单独用于单纯无排卵性不孕的PCOS女性，以改善临床妊娠率和活产率，应同时告知她们存在更有效的促排卵药物（a）。

二甲双胍与其他药物的联合使用：

在BM≤30 kg/m²的PCOS成人中，与COCP或二甲双胍单药相比，COCP联合二甲双胍几乎没有提供额外的临床获益（a）。

与COCP联合使用时，二甲双胍可能对有高代谢风险因素的PCOS人群最有益，包括BMI>30 kg/m²、糖尿病、糖耐量异常或高危族裔（d）。

在单纯无排卵性不孕的PCOS女性中，克罗米芬在改善排卵和临床妊娠率上可能优于二甲双胍（对于这些女性，克罗米芬联合二甲双胍优于单独使用克罗米芬）（a）。

克罗米芬(单独使用或与二甲双胍联合使用)会增加多胎妊娠的风险（d）。

克罗米芬联合二甲双胍的监测要求与单独使用克罗米芬相同（d）。

对于克罗米芬抵抗的单纯无排卵性不孕PCOS女性，可考虑促性腺激素，而非克罗米芬联合二甲双胍（对这部分女性来说，腹腔镜下卵巢手术是一个效果较差的选择）（a）。

PCOS女性中的二甲双胍和辅助生殖技术（ART）：

在长方案ART期间，二甲双胍可作为卵巢刺激前后的辅助治疗，以降低卵巢过度刺激综合征（OHSS）和流产的风险（a）。

对于长方案ART，在GnRH激动剂治疗开始时起始二甲双胍治疗，并持续到成功妊娠，或根据需要继续使用（d）。

逐渐滴定二甲双胍剂量（以提高胃肠道耐受性）至1000-2500 mg/天。

其他与二甲双胍相关的建议：

在某些情况下（如早产风险），可以考虑使用二甲双胍来减少PCOS孕妇的早产风险并限制妊娠期体重过度增加（a）。

应告知女性，二甲双胍妊娠期暴露对后代长期健康的影响尚不清楚，尽管有迹象表明儿童体重增加，但因果关系尚不确定（d）。

考虑生活方式干预和其他疗法（如COCP、二甲双胍和激光脱毛）来改善PCOS的不利心理影响（d）。

对于多毛症和中枢性肥胖，应考虑使用二甲双胍而不是肌醇（d）。

在二甲双胍或其他PCOS药物没有适应症的情况下，医疗保健专业人员应就所选治疗方法的特性和风险获益比向考虑使用的女性提供咨询（d）。

向女性简要介绍二甲双胍的胃肠道副作用，以及二甲双胍的总体医疗负担（包括成本、监测和门诊就诊需求）低于其他治疗选项的事实（d）。

在处方二甲双胍前，需考虑年龄和其他生育风险因素（d）。

注释：a 基于循证建议；b 有限证据支持；c 共识建议（对药物作用的专家意见）；d 实践要点（对医疗服务的专家意见）。已简化相关表述：请参阅完整指南以获取更多详细信息。

注意：二甲双胍在中国尚未获批治疗多囊卵巢综合征、妊娠期糖尿病，本文仅供医疗卫生专业人士学术交流。

审批码：CN-MET-00100 有效期到2027年2月21日

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