Janus激酶(JAK)抑制剂是目前最常用的靶向合成改善病情抗风湿药(tsDMARD)，通过抑制Janus激酶阻断细胞因子转导通路从而治疗多种风湿免疫病。JAK抑制剂自问世以来，为中重度类风湿性关节炎(RA)的治疗开辟了全新路径。非戈替尼作为JAK1抑制剂，此前进行的DARWIN系列试验对非戈替尼进行了深入研究。长期扩展(LTE)研究DARWIN 3中期分析结果显示，非戈替尼治疗4年疗效和安全性表现良好。

近期公布的DARWIN 3研究数据，是历经八年随访所获得的最终成果，重点探讨了非戈替尼在治疗RA方面的疗效与安全性。结果显示，非戈替尼在长期治疗RA中展现出良好的安全性和耐受性，且疗效持久。

研究设计

DARWIN 3是一项基于DARWIN 1(非戈替尼联合甲氨蝶呤〔MTX〕)和DARWIN 2(非戈替尼单药治疗)试验的Ⅱ期开放标签LTE研究。入组条件包括：纳入年龄≥18岁、符合2010年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟(ACR/EULAR)RA 分类标准且完成 DARWIN 1(接受MTX治疗≥6个月且剂量稳定) 和 DARWIN 2(对MTX治疗反应不佳)试验的患者。

主要终点是评估长期使用非戈替尼200 mg/d的安全性和耐受性，通过不良事件(AE)发生率进行评估；次要终点包括ACR20/50/70 缓解率、基于C反应蛋白的28个关节疾病活动度评分(DAS28-CRP) 等评估指标。

研究结果

1 患者基线特征以及用药暴露情况

共有739名患者参与了LTE，并接受了至少一次非戈替尼治疗。患者平均年龄为53岁，其中81.6%为女性。总体用药暴露时间达3706.3人年，平均暴露时间为259.8周，最长暴露时间长达433周。99%的患者至少合并使用了一种或多种药物，32.7%的患者完成了LTE，67.3%的患者在研究期间提前退出。提前退出的主要原因包括不良事件(36%)、患者退出(16.1%)以及申办者要求(7.2%)。

2 安全性

治疗期间出现的不良事件(TEAEs)

DARWIN 1组和DARWIN 2组分别有453名和223名患者出现TEAEs，常见的严重TEAEs包括骨关节炎和肺炎。导致提前停药的最常见TEAE是结核检测阳性，涉及82名患者，但未报告有活动性结核病例。此外，因淋巴细胞减少而停药的患者有34名，因TEAE暂停治疗的患者有208名，因TEAE而减少剂量的患者有28名，与TEAE相关导致死亡的患者有28名，其中最常见的死亡原因为新冠感染(见表1)。

表1 研究药物暴露情况及治疗期间出现的不良事件(TEAE)总结

用药人年数(PYE)已进行调整。每100用药人年的暴露调整发生率(EAIR)的95%置信区间是使用精确泊松分布法估算的。*新冠感染(4例)、霍奇金淋巴瘤(2例)、肺炎(2例)、急性白血病(1例)、急性心肌梗死(1例)、新冠(1例)、脑膜炎球菌性脑膜炎(1例)、转移性平滑肌肉瘤(1例)、肺部恶性肿瘤(1例)、肺栓塞(1例)和脓毒症(1例)；†29名患者报告患有带状疱疹，1名患者患有耳带状疱疹，1名患者同时患有带状疱疹和眼带状疱疹；TEAE：治疗期间出现的不良事件。

特别关注的不良事件

恶性肿瘤：共有21名患者报告患有恶性肿瘤(不包括非黑色素瘤皮肤癌〔NMSC〕)(暴露调整发生率/EAIR：0.6/100人年)，其中6名患者确诊为淋巴瘤，另有8名患者报告患有NMSC(EAIR：0.2/100人年)(见表3)。

心血管事件：7名患者发生主要不良心血管事件(EAIR：0.2/100人年)；5名患者报告发生静脉血栓栓塞事件(EAIR:0.1/100人年)；1名患者出现动脉系统性血栓栓塞事件(见表3)。

感染：共有459名患者发生感染(EAIR:23.3/100人年)；其中，47名患者报告严重感染情况(EAIR:1.3/100人年)(见表2)。
实验室指标异常：37.9%患者报告3级或4级实验室异常，最常见为淋巴细胞水平降低，与严重感染无关。

表2 特别关注的TEAEs汇总

ASTE：动脉系统性血栓栓塞；MACE：主要不良心血管事件；NMSC：非黑色素瘤皮肤癌；TEAE：治疗期间出现的不良事件；VTE：静脉血栓栓塞。

3 疗效指标

ACR缓解率以及DAS28-CRP

两个治疗组的ACR缓解率在第396周依然保持稳定(见图1)。在第396周时，非戈替尼DARWIN 1组、DARWIN 2组以及非戈替尼总体组的ACR20/50/70缓解率分别为85.0%/65.6%/49.0%、92.0%/64.9%/45.5%和87.3%/65.4%/47.8%(见图1)。此外，非戈替尼在降低疾病活动度方面的疗效持续至第396周。达到基于DAS28-CRP＜2.6的患者比例，从LTE基线的28.6%上升到第84周的53.4%，并在第396周时达到62.8%，呈现逐步上升趋势(见图2)。

图1  按LTE访视进行的观察病例(左)和NRI(右)分析，分别针对ACR20(A)、ACR50(B)和ACR70(C)缓解率

初始研究基线(BL)值：在LTE中首次服用研究药物或给药当天所收集到的最后一次可用数据；扩展研究(Ex)基线值：在LTE中首次服用研究药物当天或之前采集到的最后一个可用值；ACR20/50/70：美国风湿病学会标准中改善20%/50%/70%；NRI：无应答者填补法

图2 通过LTE研究访视，对DAS28-CRP＜2.6 的患者比例进行观察病例分析(左侧)和NRI分析(右侧)(A)；并对平均 DAS28-CRP(B)以及自初始研究基线起，平均 DAS28-CRP 的变化情况(C)进行了观察病例分析

其他疗效性终点

在第396周观察到患者身体功能和患者报告结局等其他疗效终点有所改善。其中，健康评估问卷－残疾指数(HAQ-DI)评分从LTE基线的0.98降至第12周的0.88，随后保持稳定(见图3)。

图3 每次访视时的平均HAQ-DI评分(A)以及自初始研究基线起，HAQ-DI评分的平均变化(B)

讨论

这项针对长达八年的非戈替尼用药暴露情况的分析显示，其安全性特征与先前公布的非戈替尼用于RA患者的数据高度一致。持续接受非戈替尼单药治疗或联合MTX治疗的患者，至第396周时仍保持显著的有效应答。总体而言，这些数据表明，长期使用非戈替尼治疗RA患者，不仅具有良好的耐受性，还能带来持久的疗效。

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