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欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）年会于2025年3月30日至4月2日在意大利佛罗伦萨召开。此次大会是每年血液与骨髓移植领域最有影响力的学术盛宴之一，共有5864名来自全球104个国家的相关领域医务工作者、科学家、学者参与到此次会议当中。总所周知巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染是造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）受者术后的常见并发症，严重影响移植后生存率。在3月30日上午举办的学术研讨会议“Different Patients, Different Constellations：How Patient-Specific Factors Can Guide Practical CMV Management”聚焦在创新治疗药物马立巴韦在HSCT后CMV感染个体化治疗。中国专家以马军教授、刘启发教授、姜尔烈教授等为代表全程参与了此次会议。

该会议邀请到了来自比利时鲁汶大学的Johan Maerten教授作为会议主持，意大利博洛尼亚大学Francesca Bonifazl教授、西班牙Hospital Universitario 12 de Octubre 的Maria Calbacho医生分别就马立巴韦在移植后CMV感染的应用进行了临床案例和数据分享。值此之际，医脉通特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授对相关研究进行精彩点评。

01

会议中分享了对传统抗病毒治疗不耐受的CMV感染患者具有严峻预后及沉重的疾病负担，一项关于HSCT患者中难治性和/或耐药性CMV感染或对抗病毒治疗不耐受（refractory or resistant CMV/ intolerant to anti-CMV agents，RRI）的CMV感染的预后及疾病负担的真实世界研究数据^[1]。本研究回顾性分析了从多国移植中心获取的成年HSCT患者的RRI CMV数据。患者从移植后患者首次因抗CMV治疗被认为是RRI的CMV事件开始，随访≥12个月或直到死亡。共有79例符合条件的患者（中位年龄：55.0岁）纳入分析，平均随访时长（SD）为1.48（1.29）年，其中58例患者（73.4%）患有耐药性和/或难治性CMV感染（伴或不伴不耐受），而21例患者（26.6%）仅表现出不耐受。56例患者（70.9%）发生骨髓抑制（36例[62.1%]耐药/难治组，20例[95.2%]不耐受组），25例患者（31.6%）发生肾毒性（19例[32.8%]耐药/难治组，6例[28.6%]不耐受组）。6例患者（7.6%）发生原发和继发移植物衰竭（3例（5.2%）耐药/难治组，3例（14.3%）不耐受组）。总体人群的全因死亡率为72.2%，中位生存时间分别为8.9个月（耐药/难治性患者组）和7.1个月（不耐受组）（图1）。

图1 耐药/难治性CMV感染或对抗CMV治疗不耐受的患者进行全因死亡率的Kaplan-Meier分析

本研究强调了HSCT患者中CMV RRI感染的严峻预后和沉重负担（包括不良事件、结果以及医疗资源利用）。同时，全因死亡率和医疗资源利用在耐药性/难治性CMV感染和抗CMV药物不耐受的患者亚组中是相似的，因此本研究也提示我们除耐药性/难治性CMV感染外，对抗CMV治疗不难受的患者因其较差的预后及疾病负担也应引起更广泛的关注和重视。

02

难治性/耐药性CMV感染患者实现病毒血症清除后预后更佳，一项III期SOLSTICE研究^[2]的事后分析和一项基于真实世界数据的回顾性分析^[3]，探究了CMV病毒血症清除对R/R CMV患者生存获益的影响。

SOLSTICE研究^[2]是一项开放标签临床III期研究，纳入352例患有难治性（含/不含耐药性）CMV的HSCT或SOT受者，按照2:1随机接受马立巴韦和IAT（缬更昔洛韦/更昔洛韦、膦甲酸钠或西多福韦）8周治疗，探究两种疗法用于难治性CMV感染的疗效和安全性。结果显示，马立巴韦治疗8周后CMV病毒血症清除率显著优于IAT（55.7% vs 23.9%，P<0.001）。

SOLSTICE研究的事后分析^[3]，其评估了第8周达到CMV病毒血症清除（血浆 CMV DNA < 137 IU/mL）对于难治性CMV感染的HSCT和SOT受者的20周全因死亡率的影响。结果显示，在整体试验人群（n=352）中，159例达到CMV病毒血症清除（即responders），这些患者20周全因死亡率显著低于未实现清除的患者（包括8周后仍继续治疗的患者，即non-responders）（P<0.0001）（图2-A）；在HSCT（n=141）亚组中，有62例达到CMV病毒血症清除，其全因死亡率也显著低于未清除者（P=0.0021）（图2-B）。

图2 SOLSTICE研究事后分析CMV病毒血症清除与否对全因死亡率的影响

（A整体试验人群，B HSCT亚组）

另一项基于真实世界数据的研究^[4]探讨了CMV病毒血症清除对HSCT患者临床结局的影响。研究回顾了2014年-2021年在欧洲和美国14个中心接受HSCT后首次发生难治/耐药/药物不耐受（refractory or resistant CMV/ intolerant to anti-CMV agents，RRI）CMV感染的247例患者的生存结果。结果显示，在随访结束时，未能清除CMV病毒血症的患者持续发生骨髓抑制事件的比例显著高于CMV清除的患者（分别为42.6% vs 17.1%；p<0.001），死亡率显著高于成功清除者（72.5% vs. 44.8%，p<0.001），中位生存期显著缩短（158天 vs. 290天，p<0.001）。此外，CMV病毒血症未清除患者的HSCT 1年后粗死亡率显著升高（64.7% vs 26.9%；p<0.001），研究结果进一步证实了在移植患者中实现清除CMV病毒血症对改善预后的积极作用。

03

作为抗CMV治疗药物马立巴韦不仅治疗难治性CMV病毒血症疗效显著，并且耐药风险低。一项关于马立巴韦同情用药计划（compassionate use program，CUP）数据^[5]，研究回顾了79例完成马立巴韦治疗的难治性CMV感染患者，通过治疗期间实现CMV清除（血浆<137 IU/mL或全血<411 IU/mL）的患者比例评估马立巴韦的有效性，并探究治疗前后耐药的发生频率。结果显示，53.2%的患者在治疗过程中至少一次实现CMV病毒血症清除，中位首次清除时间为59天（部分患者在治疗8周后实现了CMV病毒血症清除）。治疗前57例（72.1%）患者对标准抗病毒药物耐药（UL97突变占67.1%；UL54占21.5%；UL56占5.1%）；治疗后新发耐药患者仅为13.9%（均为UL97突变）。本分析首次报告了马立巴韦的耐药性特征和随时间的有效性， 其耐药率低于前期研究的发现，而有效性则与前期试验一致，此外还有患者在治疗8周后实现CMV清除。

专家点评

马军教授：

难治性/耐药性CMV感染的治疗一直是造血干细胞移植临床实践中的突出难题，患者往往存在治疗难以彻底清除病毒、反复复发以及对传统抗病毒药物不耐受的困境。此次研讨会分享了真实的临床案例和最新研究成果，为这一领域带来了重要进展。

近年来，随着对难治性/耐药性CMV感染的研究逐步深入，对抗病毒药物不耐受人群的疾病负担和不良预后也逐渐凸显，抗CMV药物不耐受人群的全因死亡率和医疗资源利用与耐药性/难治性CMV感染是相似的，提示广大临床医生需要对不耐受人群提高重视和关注。

同时，成功清除CMV病毒血症不仅显著延长了患者的生存期，而且明显降低了移植术后1年内的死亡风险。这一重要临床证据再次强调，实现CMV病毒学清除对于改善RR CMV患者长期生存预后的重要价值，也凸显了CMV感染管理在移植治疗中的关键地位。

新型抗病毒药物马立巴韦在RR CMV感染治疗中的临床优势得到了进一步明确。最新证据显示，相比传统药物，马立巴韦在降低耐药发生率、提高病毒血症清除率和改善患者耐受性方面均表现出显著获益。马立巴韦凭借其独特的作用机制，克服了传统药物疗效有限及不良反应较多的瓶颈，为RR CMV感染患者提供了更加有效且安全的治疗选择，填补了当前临床治疗策略的空白。

未来，我们期待有更多关于个体化抗病毒治疗策略的高质量临床研究成果，进一步优化CMV管理路径，以更坚实的循证医学证据推动移植患者长期生存率和生活质量的持续改善。

专家简介

马军 教授

主任医师，教授，博士生导师

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长

中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长

亚洲临床肿瘤学会副主任委员

中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员

国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组组长

白血病·淋巴瘤杂志 总编辑

原中国临床肿瘤学会（CSCO）主任委员

原中华医学会血液学分会副主任委员

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