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难治复发急性白血病这一概念的提出最早可以追朔到20世纪90年代，此后人们不断对这一概念进行修正和完善。这一概念的提出本身就是明确指出，存在一些白血病患者，他们对传统的常规化疗反应欠佳，不能获得骨髓完全缓解。随着技术的不断进步，靶向治疗、免疫治疗以及造血干细胞移植等都成为难治复发白血病患者的重要治疗选择。靶向治疗要求患者肿瘤细胞存在靶向基因，而急性髓系白血病的免疫治疗仍然没有大规模数据的报道。

对于难治复发的急性髓系白血病患者，造血干细胞移植仍然是主要选择。在传统移植治疗理念中，患者骨髓获得完全缓解是进行造血干细胞移植的必要条件，因此过去难治复发白血病患者没有机会进行移植。然而反复多次的化疗治疗并不能带来骨髓缓解，相反会造成患者脏器功能下降甚至损伤，出现感染等严重并发症，为后期的治疗带来了障碍。对于这些骨髓不缓解，同时伴有严重感染等脏器功能损伤的患者，目前也可以进行造血干细胞移植（重症移植），来确保患者长期存活。

“出仓向新生”栏目聚焦重症移植病例分享，旨在通过真实病例的深度解析，传递前沿医学知识与实践经验，为临床医生提供参考。本期重症移植病例由北京市航天中心医院顾江英医生进行分享和解读。

病例资料

患者男，33岁，主因确诊“急性髓系白血病1年余，复发半年”于2023年5月28日入住我院。

2022年4月，患者确诊急性髓系白血病，经IA方案诱导化疗后骨髓获得了完全缓解，此后先后经过IA、HA+AZA、EA+AZA、MD-Ara-C等巩固化疗疗程之后，骨髓持续保持缓解状态。

2022年12月，患者再次IA方案治疗后骨髓全面复发。此后经CLAG、AA+Ven等方案治疗，在当地医院参加了临床试验，骨髓均未获得缓解。

2023年5月28日，患者为求进一步诊治入住我院。入院后血常规：白细胞：16.58×10⁹/L，血红蛋白：55g/L，血小板：14×10⁹/L。骨髓检查，形态学提示：增生1级，原始幼稚细胞占有核细胞94%。流式细胞学提示：90.25%细胞表型为CD117bri，CD34dim，CD33+，CD13+，CD38+，HLA-DR+，CD56+，CD19part，CD64part，CD14-，为异常表型幼稚髓细胞。染色体：45，X，-Y，add(1)(p36)，t(8;21)(q22;q22)，add(19)(p13.3)。AML-ETO阳性。

2023年5月30日，患者白细胞升至21.77×10⁹/L，开始给予VM+HA方案化疗，化疗3天患者白细胞迅速降至0.41×10⁹/L，出现高热，被迫暂停化疗。血培养提示大肠埃希菌败血症，予加强抗感染治疗后，每日体温热峰有所下降，但仍有体温波动，予加用伏立康唑抗真菌治疗，随后肺部CT检查出现双肺多发病变，血NGS提示烟曲霉（序列数14）、波氏足分支霉（序列数3）感染，予加强抗感染治疗，体温逐渐恢复正常。

表1  2023年6月12日血NGS提示曲霉菌及波氏足分支霉感染

2023年6月16日，患者白细胞升至4.04×10⁹/L，继续完成HA方案化疗。

2023年6月29日，患者复查骨髓，骨髓形态学提示：骨髓增生I级，原始细胞占90%。

2023年6月30日，开始予FLAG方案化疗。

2023年7月9日，患者再次出现高热，血培养提示葡萄球菌败血症，加强抗感染治疗后体温控制不佳，肺部出现巨大感染病灶，“反晕征”明显，再次行血NGS检查，提示微小根毛霉（序列数354）感染。予加用两性霉素B及泊沙康唑抗感染治疗。患者体温逐渐恢复正常。

图1  2023年7月15日第二次化疗后肺部出现毛霉菌感染病灶，反晕征明显

表2  2023年7月15日血NGS提示根毛霉感染

2023年7月31日，复查骨髓提示：增生I级，原始细胞占82%。继续抗真菌治疗的同时，开始加用我院第3疗程化疗，予MA方案，期间间断复查肺部CT，提示肺部病灶较前有所控制。MA方案后患者血象很快恢复。

2023年8月24日，复查骨髓，形态学提示：增生I级，原始细胞占76%。

表3  我院化疗过程及相关并发症

2023年8月28日，在经过两性霉素B脂质体、艾沙康唑等抗感染治疗后，患者肺部病灶有所控制。

图2  2023年8月28日肺部CT提示，毛霉菌病灶周围渗出减少，病变得到一定控制

在化疗的同时积极在骨髓库寻找非血缘供者，此时也终于有了回音，幸运地查找到一位HLA配型全相合的干细胞供者。唯一不足的是，这位供者CMV IgG阴性。

2023年8月24日，患者先开始应用替尼泊苷进行减瘤治疗。

2023年8月30日，正式进行全身放疗，开始高瘤合并感染状态下的异基因造血干细胞移植。预处理方案选用TBI+TT+BU+CCNU+ATG，在3天的全身放疗结束后，复查肺部CT较前没有明显恶化，确保溶瘤反应不严重，预处理继续进行。

2023年9月7日，患者顺利回输供者外周干细胞。

+7天，患者出现了CMV病毒血症，加用了来特莫韦、膦钾酸钠、阿昔洛韦联合抗病毒治疗，CMV血症很快纠正。

+10天，患者局部皮肤疼痛，伴黑色斑点状皮疹，考虑真菌感染，予加用普通两性霉素B局部应用。

+11天，患者白细胞及血小板都顺利植活。

+14天，转入普通病房继续治疗。

+21天，骨髓检查提示，骨髓完全缓解，100%供者型。

移植后3个月，肺部CT提示，肺部毛霉菌病灶基本吸收，残余薄壁空洞。

移植后半年，患者开始口服达沙替尼维持治疗。

移植后一年半，一般状况良好。

诊疗思考

患者难治复发急性白血病诊断明确，常规化疗半年后骨髓血液学复发，此后虽然应用各种化疗方案反复化疗半年余，骨髓却持续不缓解，长达半年的高瘤状态同时造成了免疫力极度低下，在反复化疗的过程中不可避免地出现了严重感染。如何处理高瘤状态，如何处理肺部病灶，是医生面临的棘手问题。继续化疗治疗吗？传统的化疗方案已经无药可用；手术切除肺部病灶吗？高瘤状态进行手术，很有可能伤口不愈合，感染扩散，危及生命。对于这样的高瘤伴有严重感染的患者，寻找适当时机开始造血干细胞移植，尽快获得血液学重建，免疫学重建是唯一的出路。我们及时抓住患者肺部感染较前缓解的机会，进行了造血干细胞移植。

小结

难治复发急性髓系白血病治疗困难，预后不良，如果同时合并严重感染，就更增加了移植的风险和术后并发症的发生率，我们称这类移植为“重症移植”。本例患者虽经反复化疗骨髓未缓解，在化疗过程中还出现了严重的细菌/真菌败血症，肺部感染，属于重症患者。在干细胞移植开始之前，需要尽量控制感染。由于患者反复化疗，免疫力极差，感染病灶不可能完全消除，需要抓住时机适时开始预处理。在清髓预处理过程中，首先需要减瘤处理，以期尽量减轻溶瘤反应，减少预处理相关脏器损伤。积极控制感染，适时开始预处理，是治疗成功的关键。

顾江英 医生

北京市航天中心医院血液科副主任医师

2007年7月从北京大学医学部第一附属医院博士毕业后于北京市道培医院特检中心负责细胞培养组工作，随后2008年开始在北京市道培医院普通血液科从事化疗组工作，对于血液系统恶性肿瘤化疗、CTL治疗有深入了解。

2012年3月开始在航天中心医院血液科从事干细胞移植工作。工作重点在高瘤重症白血病移植及脐血干细胞移植。

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