急性髓系白血病（AML）是一种来源于造血干细胞的血液系统恶性疾病，部分AML患者在首次诱导治疗后复发，复发患者预后极差。随着基因组学和分子生物技术进步以及对AML发病机制认识的深入，吉瑞替尼等靶向药物发展迅速，极大优化了AML全程管理，改善了AML治疗结局，受到临床广泛关注。其中，有关吉瑞替尼疗效及安全性的COMMODORE研究为AML治疗发展注入强劲动力。值此机会，医脉通特邀中国医学科学院北京协和医院李剑教授接受采访，分享AML治疗策略、FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）抑制剂的发展现状及COMMODORE研究最新成果，以期促进AML领域进一步发展。

医脉通：近年来，靶向药物的涌现为AML治疗带来了新思路。作为深耕血液肿瘤领域的专家，能否请您谈一谈靶向药物对中国AML发展产生的影响？

李剑教授

中国医学科学院北京协和医院

近年来，异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）抑制剂、IDH2抑制剂和FLT3抑制剂等靶向药物的涌现及应用是白血病领域最大的进展，靶向药物获批适应症虽主要以复发/难治性（R/R）AML为主，但根据突变类型以及是否有可选择的靶向药物，临床已将其推广到一线联合治疗中¹：

对于不耐受强化疗的AML患者，如老年患者，可接受阿扎胞苷+维奈克拉+其他靶向药物治疗；

对于可以耐受强化疗的AML患者，如年轻患者，吉瑞替尼、艾伏尼布等靶向药物可用于AML诱导、巩固及维持治疗。

靶向药物为AML领域提供了更多临床治疗选择，助力AML患者接受更精准治疗，从临床实践中可以看到，AML患者特别是不耐受强化疗的老年患者，经靶向药物联合治疗后，不良事件未明显增加，缓解率明显提高，无进展生存期（PFS）明显延长，因此，靶向药物联合方案为中国AML诊疗提供了更多武器和工具。

医脉通：FLT3突变是AML常见的突变，亦是重要的治疗靶点，FLT3抑制剂的出现为FLT3突变AML治疗带来更多希望，能否请您谈一谈FLT3抑制剂的发展现状？

李剑教授

中国医学科学院北京协和医院

FLT3是国内外研究者探索的热门靶点，就国内而言，既有第一代FLT3抑制剂，还有更具特异性靶向FLT3、脱靶效应较少的第二代FLT3抑制剂；此外，根据抑制剂与ATP的结合位点，FLT3抑制剂又可分为I型和II型，I型抑制剂在FLT3处于活性构象时与ATP结合位点直接结合，进而抑制其活性；而II型抑制剂在FLT3处于非活性构象时与ATP结合位点的疏水性区域结合，抑制其转变为活性状。

索拉非尼是第一代、II型FLT3抑制剂，研究显示，索拉非尼一线方案诱导治疗或移植后维持治疗，可提高新诊断AML患者的缓解率和生存率²。

吉瑞替尼作为第二代、I型FLT3抑制剂，对FLT3-内部串联重复（FLT3-ITD）突变和FLT3-酪氨酸激酶结构域（FLT3-TKD）突变都有效。ADMIRAL研究显示，与传统挽救性化疗相比，接受吉瑞替尼治疗的R/R AML患者中位总生存期（OS）显著延长（9.3个月 vs 5.6个月，P<0.001），完全缓解（CR）+CR伴部分血液学缓解（CRh）率更高（34.0% vs 15.3%）³。

医脉通：FLT3抑制剂吉瑞替尼作为中国首个获批上市的治疗FLT3突变R/R AML的靶向药物，其相关探索不断深入并受到血液学领域广泛关注。其中，关于吉瑞替尼治疗FLT3突变R/R AML患者的COMMODORE研究备受临床瞩目，能否请您介绍一下该研究的主要内容？并谈一谈，与经典临床研究——ADMIRAL研究相比，COMMODORE研究结果如何？

李剑教授

中国医学科学院北京协和医院

ADMIRAL研究是一项全球多中心研究，而COMMODORE研究是一项亚洲多中心研究，两项研究入组患者及研究方法基本一致。COMMODORE结果显示，中位随访10.3个月，吉瑞替尼组FLT3突变R/R AML患者的中位OS较SC组患者显著较长（9.6个月vs 5.0个月，P=0.00211），且无论是与氟达拉滨+大剂量阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子（FLAG）或米托蒽醌+依托泊苷+中剂量阿糖胞苷（MEC）高强度化疗亚组相比，还是与低剂量阿糖胞苷（LoDAC）低强度化疗亚组相比，吉瑞替尼组患者中位无事件生存期（EFS）均明显延长⁴。

COMMODORE研究是对ADMIRAL研究的人群验证，该研究证实了吉瑞替尼在亚洲AML患者中具有同样的临床获益。

医脉通：基于目前临床研究结果，您认为未来FLT3突变R/R AML治疗方案的优化策略有哪些，特别是应如何为unfit AML患者制定更有效的治疗方案？

李剑教授

中国医学科学院北京协和医院

对于FLT3突变R/R AML患者，尤其是不适合强化疗者（unfit患者），吉瑞替尼、吉瑞替尼+阿扎胞苷、吉瑞替尼+阿扎胞苷+维奈克拉都是有效的治疗选择。同时，将靶向药物联合方案应用到一线治疗是临床重要的治疗策略，如老年患者可选择阿扎胞苷+维奈克拉治疗，治疗期间等待基因突变结果，若发现FLT3突变且经济负担可承受，则可选择阿扎胞苷+维奈克拉+吉瑞替尼治疗方案，同时调整剂量，使其符合三药联合剂量。

医脉通：能否请您结合临床实践经验谈谈AML未来的发展方向？

李剑教授

中国医学科学院北京协和医院

目前，AML领域常用的靶向药物有四个，即FLT3-ITD抑制剂、IDH1抑制剂、IDH2抑制剂、受体酪氨酸激酶（KIT）抑制剂，但这四个靶向药物并不能满足所有AML患者的治疗需求，仍有部分AML患者无法实现更精准的治疗，因此，需要开发更多靶向药物，如针对混合谱系白血病（MLL）基因突变的Menin抑制剂。

未来，发现新靶点、研发新型靶向药物是AML领域重要的探索方向，有助于推动AML的治疗发展朝着更加个体化、精准化的方向前进；此外，对于R/R AML患者，临床或可寻找更好的生物标记物进行双特异性抗体、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）等免疫治疗，更好地改善R/R AML患者预后。总而言之，通过生物标记物的准确识别及新型靶向药物的研发，将有助于提高AML精准化治疗水平，进一步改善AML患者治疗结局。

注：吉瑞替尼在我国获批用于治疗采用经充分验证的检测方法检测到携带FLT3突变的复发性或难治性AML成人患者。

李剑教授

北京协和医院血液内科主任, 主任医师, 博士生导师

中华医学会血液学分会委员

北京医学会血液学分会副主任委员

北京医师协会血液科医师分会副会长

中华医学会血液学分会罕见病学组副组长

中华医学会血液学分会白血病学组委员

中华医学会血液学分会浆细胞学组委员

中华血液学杂志编委

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