作者：王丽娟，凌小婷，贾郑懿，黄晓欣等，中山大学孙逸仙纪念医院
2024年12月17日，美国国立综合癌症网络（national comprehensive cancer network，NCCN）公布了《2025 NCCN
1 新版指南主要更新
1.1 葡萄胎（hydatidiform mole，HM）部分更新 新增影像学检查原则（HM-A），流程图中省略详细影像学检查项目。
1.2 妊娠滋养细胞肿瘤（gestational trophoblastic neoplasia，GTN）部分更新 （1）新增影像学检查原则（GTN-B），流程图中省略详细影像学检查项目。（2）GTN初始治疗（GTN-1）脚注 d 修改为：“如果人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）升高，即使随时间推移保持稳定的低水平（需排除假阳性 hCG），仍然可能是静止型 GTN，可以考虑密切随访，而不是立即治疗（删除了上一版的“如高糖基化 hCG 正常，则可以诊断为静止型 GTN，并且不予治疗”。（3）低危型GTN对初始化疗反应好，但随后hCG水平快速上升（hCG≥1000 U/L）或对初始化疗反应不好（GTN-3）的治疗修订：增加“根据影像学结果重新进行 世界卫生组织（WHO ）评分”。（4）关于HM后GTN或绒癌hCG正常后的随访，hCG是一个可靠的
1.3 讨论部分新增 （1）“纳武单抗 + 伊匹单抗”方案的讨论。（2）非转移性（Ⅰ期）PSTT 和 ETT 的危险因素修订为“妊娠间隔≥4 年”的讨论。（3）其余新增的讨论部分内容多为近几版流程图中进行更新的内容。
2 指南的主要内容
2.1 HM的初始治疗 对于HM患者，首先需要进行全面的病史采集及体格检查，推荐的辅助检查包括盆腔超声、胸部X线检查［如果胸部X线提示转移，则行胸部/腹部/盆腔增强CT和脑部MRI（平扫或增强）检查，并且在初次清宫后即按照GTN处理］、hCG定量检测、全血细胞分析、肝肾功能、甲状腺功能、血生化检查及血型筛查。如果hCG升高而影像学未发现疾病证据，考虑可能存在黄体生成素（luteinizing hormone，LH）交叉反应、垂体分泌的hCG或幻影hCG，需进行鉴别。如果Rh阴性，需要给予抗D免疫球蛋白。
治疗前可根据患者有无生育需求选择：（1）负压吸宫和刮宫术，最好在超声监测下进行，以减少子宫穿孔的发生率。（2）子宫及输卵管切除术。
2.1.1 负压吸宫和刮宫术 先吸宫，然后用最大号刮匙刮宫。吸宫开始后可以使用促子宫收缩药物，必要时加用
2.1.2 子宫及输卵管切除术 对于无保留生育要求的HM患者，可以考虑行子宫及输卵管切除术。
对于获得的组织需要进行组织病理学检查和基因分型。一方面有助于证实良性、非侵蚀性HM的诊断；另一方面可以分流出进展为HM后GTN的低危患者（即部分性HM患者），使其避免接受不必要的预防性化疗。
2.1.3 随访 经清宫或子宫切除诊断为完全性或部分性HM后需要进行正规的随访。初始治疗后1个月进行病史采集和体格检查；治疗后每1~2周行hCG检测直到正常，然后继续检测hCG至连续3次正常后，考虑每3个月1次，共6个月。在监测过程中，如hCG水平处于平台或上升，则按HM后GTN处理。规律地随访能够早期发现GTN，从而减少多药联合化疗的应用。HM患者治疗后建议全身激素避孕（首选口服避孕药，至少应用6个月），与宫内节育器（intrauterine devices，IUDs）相比，其可以抑制内源性LH和卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH），而这2种激素可能干扰低水平hCG的检测。
2.1.4 葡萄胎后GTN的诊断 具有下述条件之一即可诊断HM后GTN：（1）hCG水平至少3周连续4次测定呈平台（±10%）。（2）hCG水平至少2周连续3次测定上升（≥10%）。（3）组织病理学诊断为绒癌、PSTT/ETT。（4）出现转移病灶。
2.1.5 HM后GTN的初始治疗 治疗方法需依据临床特征、诊断手段以及病灶部位而定。
依据hCG变化诊断的HM后GTN，在治疗前需要进行病史采集和体格检查（包括盆腔检查），以及盆腔多普勒超声和胸部X线检查或胸部/腹部/盆腔CT，确定国际妇产科联盟（FIGO）分期及预后评分。盆腔多普勒超声用于排除妊娠、测量
初始治疗方法根据是否存在子宫外转移而定。若无子宫外转移，有3种治疗选择：（1）WHO预后评分≤4分者，考虑再次刮宫。（2）单药化疗（MTX或Act-D）。（3）子宫及输卵管切除术。治疗后每2周检测1次hCG，直至连续3次正常，然后改为每个月检测1次，连续监测6~12个月。若监测过程中hCG持续高水平（平台或上升），则需要根据患者对初始治疗的反应及hCG升高水平选择化疗方案（见下文“2.3.1.1”部分）。若存在子宫外转移，则根据预后评分及FIGO分期分为低危型和高危型，再给予相应方案化疗。
依据组织病理学诊断的绒癌、PSTT/ETT和（或）出现转移性病灶的GTN，直接按照GTN处理。
2.2 GTN的分期和预后评分系统 采用FIGO分期系统（表1）和预后评分系统（表2）。
2.3 GTN的初始治疗 治疗前需要进行下列检查：（1）病史采集和全面体格检查，为避免出血的风险，不要对下生殖道可见病灶进行活检。（2）全血细胞分析、肝肾功能、甲状腺功能和生化检查。（3）影像学检查：胸、腹和盆腔增强CT（如果有增强的禁忌证，可考虑进行其他的影像学检查如MRI），以及盆腔超声或MRI（平扫或增强）。若有肺转移，则应考虑同时存在脑转移的可能性，首选脑部MRI（平扫或增强）或增强
根据上述检查可将GTN大致分为以下3种情况：（1）低危GTN，即预后评分＜7分者。（2）高危型GTN，即预后评分≥7分或Ⅳ期者。（3）ITTs，即PSTT和ETT，它们不适合应用预后评分系统。
2.3.1 低危GTN的治疗 用单药方案化疗，可选择的药物包括MTX和Act-D。
2.3.1.1 治疗中监测 在开始每疗程治疗前监测hCG，每2周1次，根据hCG水平变化指导后续处理。在治疗及监测过程中可能出现以下3种情况：（1）化疗后hCG下降至正常，然后继续化疗2~3个疗程（首选3个疗程），停止化疗。（2）对初始化疗反应好，但随后hCG下降呈平台（经过3个疗程化疗后，hCG水平下降＜10%）或下降后再次上升（hCG＜1000 U/L），则可更改为初始治疗时未使用过的另一种单药方案。如果之前用MTX可更改为Act-D，之前用Act-D可更改为MTX。若病灶局限于子宫且无生育要求时，可考虑同时行子宫及输卵管切除术，即使存在卵巢黄素化囊肿，手术时也可以原位保留双侧卵巢。更改治疗方案后，如hCG下降至正常，继续化疗2~3个疗程（首选3个疗程），停止化疗；如hCG水平呈平台（经过2个疗程化疗后，hCG水平变化＜10%）或上升（经过1个疗程化疗后，hCG水平上升＞10%），则需再次评价转移情况及重新进行WHO预后评分，并改为
2.3.1.2 随访及避孕 每个月监测hCG，持续12个月。对于HM后GTN和绒癌患者，hCG是一个可靠的肿瘤标志物，故在hCG正常后的随访过程中不推荐行影像学检查。患者需采取避孕措施，首选口服避孕药。
2.3.2 高危型GTN的治疗 采用EMA/CO方案化疗，考虑咨询妊娠滋养细胞疾病管理中心的专家。
有脑转移者，可考虑：（1）增加MTX和甲酰四氢
广泛转移且预后评分＞12分，有肺出血、腹腔内出血、颅内出血的高危患者，可考虑先给予低剂量依托泊苷和
治疗期间，每2周检测1次hCG，可能出现以下4种情况：（1）hCG下降至正常。（2）对EMA/CO化疗反应好，但随后出现hCG持续低水平平台。（3）缓解后复发。（4）对EMA/CO方案反应不好。后3种情况，后续治疗的选择包括：（1）依托泊苷、MTX、Act-D、依托泊苷和顺铂方案（EMA/EP）。（2）依托泊苷、顺铂、依托泊苷、MTX和Act-D方案（EP/EMA）。（3）对EP/EMA不耐受患者，可选用含
经以上治疗hCG降至正常后，继续化疗3~4个疗程，然后监测，内容同上文“2.3.1.2”。对脑转移患者，可能有必要进行 2～3 年的头颅增强MRI 进行随访。
2.3.3 ITTs的治疗 需要根据有无转移性病灶而定，考虑咨询妊娠滋养细胞疾病管理中心的专家。无转移性ITTs的生存率约为100%，而转移性ITTs的生存率为50%~60%。对于具有距离末次已知妊娠的时间间隔≥48个月这一不良预后因素的患者，以铂为基础化疗方案的应用增加，提高了其总生存率。PSTT和ETT治疗后5年和10年生存率分别约为80%和75%。
2.3.3.1 无转移性 ITTs（Ⅰ期） 推荐行子宫及输卵管切除术±盆腔淋巴结活检。有回顾性研究表明，临床Ⅰ期的PSTT或ETT发生盆腔淋巴结转移的概率为5%~15%。因此，在进行子宫及输卵管切除术时，可考虑行盆腔淋巴结活检，尤其对于病灶较大、浸润深度较深者。根据患者病史和术后病理结果，具有以下任何1个不良预后因素者，考虑系统治疗。不良预后因素为：（1）距前次妊娠的时间间隔≥48个月。（2）深部浸润。（3）有坏死。（4）有丝分裂指数＞5/10个高倍视野。
2.3.3.2 转移性 ITTs 推荐行子宫及输卵管切除术，如有可能，切除转移性病灶。同时给予以铂类为基础的方案，如：（1）EMA/EP。（2）EP/EMA。（3）紫杉醇、顺铂、紫杉醇和依托泊苷方案（TP/TE）。（4）其他方案，如博来霉素、依托泊苷和顺铂方案（BEP），依托泊苷、异环磷酰胺和顺铂方案（VIP），或异环磷酰胺、
尽管hCG不能作为ITTs的一个可靠的标志物，但是治疗后也应该像其他GTN一样监测hCG水平。NCCN工作组推荐使用FDG-PET-CT进行随访监测，检查时间为化疗结束时，以及其后每6~12个月检查1次，共2~3年。随访期间，无转移性ITTs出现疾病复发或进展予以化疗，可以选择初始治疗时可选择的化疗方案；转移性ITTs出现疾病复发或进展，予以化疗或给予最好的支持治疗（参见NCCN姑息治疗指南）。
2.4 GTN的化疗
2.4.1 低危GTN的系统治疗方案
2.4.1.1 MTX单药方案（首选方案） MTX方案有：（1）MTX 0.4 mg/（kg·d）（最大量25 mg/d），静脉推注（首选）或肌肉注射，每日1次，第1~5天，每14 d重复（1级证据）。（2）MTX 1 mg/（kg·d），肌肉注射，第1、3、5、7天，甲酰四氢叶酸15 mg口服（首选）或肌肉注射，每次MTX用药后30 h，第2、4、6、8天，每14 d重复（1级证据）。
在应用MTX化疗时，需要注意下列事项：（1）多日MTX化疗方案是低危GTN一线化疗的标准方案。对于MTX毒性反应大或者有MTX应用禁忌证的患者，最常选用的二线方案是Act-D 5 d方案。（2）不推荐使用单次MTX方案，如MTX 30~50 mg/m2肌肉注射，每周1次；或者MTX输注（例如300 mg/m2，连续输注超过12 h并联合使用甲酰四氢叶酸），因为这2种方案的疗效较差。
2.4.1.2 Act-D单药化疗方案（首选方案） Act-D方案有：（1）Act-D 0.5 mg固定剂量，静脉推注，第1~5天，每14 d重复（首选，1级证据）。（2）Act-D 1.25 mg/m2（最大剂量2 mg），脉冲推注，1次，每14 d重复（1级证据）。
在应用Act-D化疗时，需要注意Act-D静脉推注的脉冲给药方案不能用作MTX耐药的二线化疗或者诊断为绒癌患者的初始治疗方案。
2.4.2 高危型GTN的系统治疗方案 在化疗过程中应用
2.4.2.1 EMA/CO方案（首选方案） 每2周重复，直至hCG正常，继续巩固化疗6~8周。具体方案如下：依托泊苷100 mg/m2静脉滴注，第1~2天；Act-D 0.5 mg静脉推注，第1~2天；MTX 300 mg/m2静脉滴注（超过12 h），第1天；甲酰四氢叶酸15 mg口服（首选）或肌肉注射每12 h 1次，共4次，MTX开始给药24 h后开始；环磷酰胺600 mg/m2静脉滴注，第8天，长春新碱0.8 mg/m2（最大剂量2 mg）缓慢静脉推注（＞5~10 min），第8天。
对于有广泛转移（预后评分＞12分者）患者，由于其发生肺出血、腹腔内出血或颅内出血的风险较高，可考虑在给予EMA/CO方案化疗前，先给予低剂量EP方案诱导化疗1~3个疗程。
为了二级预防粒细胞缺乏性
对于脑转移者，MTX输注剂量增加为1000 mg/m2，输注时长从12 h延长至24 h，在MTX输注开始32 h后给予甲酰四氢叶酸口服，剂量为15 mg，每6 h 1次，共12次。
2.4.2.2 EMA/EP方案和EP/EMA方案（可考虑的方案） 有以下2种情况者EMA/EP方案和EP/EMA方案是可以考虑的最恰当的化疗方案：（1）对EMA/CO方案有反应，但hCG呈低水平平台或升高。（2）对EMA/CO方案完全反应后，hCG再次升高者。
EMA/EP方案：每2周重复，EMA和EP每周交替使用，达到血清学缓解后再巩固6~8周。依托泊苷 100 mg/m2静脉滴注，第1天；MTX 300 mg/m2静脉滴注，超过12 h，第1天；甲酰四氢叶酸15 mg口服（首选）或肌肉注射，每12 h 1次，共4次，MTX开始给药24h后开始；Act-D 0.5 mg静脉推注，第1天；依托泊苷 100~150 mg/m2静脉滴注，第8天，顺铂 75 mg/m2静脉滴注，第8天。非格司亭5 μg/kg皮下注射，每个周期的第9~14天使用。根据机构规定的体重限制，非格司亭剂量取整至最接近药品规格。
EP/EMA方案：每2周重复，EP和EMA每周交替使用，达到血清学缓解后再巩固6~8周。依托泊苷 100~150mg/m2静脉滴注，第1天；顺铂75 mg/m2静脉滴注，第1天；依托泊苷100mg/m2静脉滴注，第8天；MTX 300 mg/m2静脉滴注，超过12 h，第8天；甲酰四氢叶酸15mg口服（首选）或肌肉注射，每12 h 1次，共4次，MTX开始给药24 h后开始；Act-D 0.5 mg静脉推注，第8天，同时非格司亭5μg/kg皮下注射，每个周期的第3~6天和第10~13天使用。
对于脑转移者，MTX剂量增加及注意事项同EMA/CO方案。
2.4.2.3 EP诱导化疗方案 每周重复，依托泊苷100 mg/m2静脉滴注，第1~2天；顺铂20 mg/m2静脉滴注，第1~2天。对于有广泛转移（预后评分＞12分）的患者，由于其发生肺出血、腹腔内出血或颅内出血的风险较高，可考虑在EMA/CO、EMA/EP或EP/EMA前使用，共1~3个疗程。
2.4.3 MTX耐药性高危型GTN的治疗 下文“2.4.3.1~2.4.3.4”部分为首选方案，“2.4.3.5”部分为其他推荐方案，“2.4.3.6~2.4.3.10”部分为某些情况下有用的方案。
2.4.3.1 TP/TE方案 每4周重复，TP和TE每2周交替使用。第1天，紫杉醇135 mg/m2静脉滴注，顺铂60~75 mg/m2静脉滴注；第15天，紫杉醇135 mg/m2静脉滴注，依托泊苷150 mg/m2静脉滴注。在第2天和第16天使用培非格司亭6 mg皮下注射，或非格司亭5 μg/kg皮下注射，每个周期的第2~6天和第16~20天使用。
2.4.3.2 BEP方案 每3周重复。博来霉素30 U静脉滴注，第1、8、15天或者第2、9、16天；依托泊苷100 mg/（m2·d）静脉滴注，第1~5天；顺铂20 mg/（m2·d）静脉滴注，第1~5天。培非格司亭6 mg皮下注射，第6天，或非格司亭5 μg/kg皮下注射，第10~14天。在治疗前进行基线
2.4.3.3 VIP方案 每3周重复。依托泊苷75mg/（m2·d）静脉滴注，第1~5天；异环磷酰胺1200 mg/（m2·d）静脉滴注，第1~5天；在每天使用异环磷酰胺前15 min予
2.4.3.4 ICE方案 每3周重复。异环磷酰胺1.2 g/（m2·d）静脉滴注，第1~3天；在每天使用异环磷酰胺前15 min予美司钠120 mg/m2单次静脉推注，待每天异环磷酰胺用药结束后再予1200 mg/m2静脉滴注，维持超过12 h；卡铂按照曲线下面积（area under curve，AUC）4计算用药剂量，静脉滴注，第1天；依托泊苷 75mg/（m2·d）静脉滴注，第1~3天。培非格司亭6 mg皮下注射，第4天，或非格司亭5 μg/kg皮下注射，第4~14天。
2.4.3.5 TIP方案 每3周重复。紫杉醇 250 mg/m2静脉滴注，第1天；异环磷酰胺1500mg/（m2·d）静脉滴注，第2~5天；美司钠300 mg/m2 静脉推注，每天使用异环磷酰胺前15 min及开始使用异环磷酰胺后的4、8h分别给药1次；顺铂25mg/（m2·d）静脉滴注，第2~5天。培非格司亭6 mg皮下注射，第6天，或非格司亭5 μg/kg皮下注射，第6~14天。
2.4.3.6 PD-1/PD-L1抑制剂［例如
2.4.3.7 纳武单抗 + 伊匹木单抗方案 纳武单抗 240 mg 静脉注射，每 2 周1次；伊匹木单抗 1 mg/kg 静脉注射，每 6 周1次。
2.4.3.8
2.4.3.9
2.4.3.10 大剂量化疗联合外周血干细胞移植 根据临床试验的方案应用。
2.4.4 中间型滋养细胞肿瘤（PSTT和ETT）的系统治疗方案
2.4.4.1 首选方案 EMA/EP、EP/EMA和TP/TE方案。
2.4.4.2 其他推荐方案 BEP、VIP、ICE方案。
2.4.4.3 某些情况下有用的方案 PD-1/PD-L1抑制剂，卡培他滨为基础的方案，吉西他滨±顺铂，大剂量化疗联合外周血干细胞移植，纳武单抗 + 伊匹木单抗。
2.5 病理原则
2.5.1 手术操作 扩宫和刮宫术、全子宫切除术。
2.5.2 良性、非侵袭性HM的病理诊断 见表3。病理仅报告组织学类型，如出现子宫肌层或脉管侵犯（即侵蚀性HM），需要用恶性GTN的病理评估标准。
2.5.3 恶性GTN病理评估 包括：（1）肿瘤位置（包括：子宫体、子宫颈、其他、不能确定）。（2）肿瘤大小（以cm表示）。（3）组织学类型：①葡萄胎，侵蚀性葡萄胎；②绒毛膜癌；③胎盘部位滋养细胞肿瘤；④上皮样滋养细胞肿瘤；⑤不能明确类型的恶性滋养细胞肿瘤。（4）累及的组织/器官（列出肿瘤累及的所有器官以便于评估）。（5）标本边缘状态（可评估的部位，边缘如为阴性，报告则可能需要包括最近的切缘以及病灶与最近切缘的距离）。（6）淋巴脉管间隙浸润。良性的滋养细胞肿瘤/病变（包括胎盘部位过度反应、胎盘部位结节）属于良性，不适用于以上病理报告评估原则。表4列出了用于鉴别诊断GTN的免疫组化标志物。对于良性和恶性滋养细胞增生，GATA-3都是一个敏感的指标，故可能可以用来鉴别GTN和非GTN肿瘤。
2.6 妇科疾病幸存者指导原则
2.6.1 生理影响 妇科恶性肿瘤典型的治疗方法通常包括手术、化疗、激素治疗、放疗和（或）免疫治疗。这些治疗会引起急性、短期和长期毒性反应。手术治疗范围可以很广泛，从而导致粘连形成，进而可能会引起疼痛和
2.6.2 社会心理影响 恶性肿瘤对患者的社会心理影响本质上可能是心理影响（如抑郁、焦虑、对复发的恐惧、身体形象改变）、财务影响（如重返工作岗位的问题、保险问题）和（或）人际交往的影响（如人际关系、性及亲密感）。
2.6.3 临床指导方法 所有妇科恶性肿瘤幸存者应定期接受常规医疗检查，重点针对管理慢性疾病，监测心血管危险因素，提供接种疫苗的建议以及鼓励采取健康的生活方式。为了评估妇科恶性肿瘤治疗的迟发性和长期影响，临床医生应详细记录患者的病史，进行全面的体格检查以及必要的影像学和（或）实验室检查。所有患者（不论是否性活跃），都应询问其泌尿生殖道症状，包括外阴阴道干燥。建议患者转诊至相应的专科就诊咨询（例如理疗、盆底治疗、性治疗、心理治疗）。由于大多数妇科恶性肿瘤治疗方法会导致性功能障碍、早绝经和不孕。因此，需要特别注意由此造成的医疗和社会心理影响。建议在放疗后使用阴道扩张器和保湿剂。患者发生治疗相关的绝经，应考虑应用激素治疗。与所有参与肿瘤幸存者医疗的临床医生（包括初级临床医生）的沟通和协调至关重要。推荐为恶性肿瘤幸存者提供其治疗总结和随访建议。
2.6.4 后续妊娠 推荐在早孕期行超声检查确认宫内妊娠；胎盘行病理学评估；产后6周检测hCG以证实降至正常水平。
2.7 GTN的手术指导原则 化疗是GTN的主要治疗手段，但在某些情况下手术也起着非常重要的作用。在GTN的治疗过程中，子宫切除术并不是必需的，大多数患者无需切除子宫即可达到治愈。对于无生育要求的低危型患者，子宫切除术可减少达到疾病缓解所需化疗的疗程数。对于少数患者，包括病灶局限于子宫且化疗耐药或由于病灶出血需要反复
3 讨论
以下针对指南中4点比较重要需要说明的问题，结合文献资料展开讨论。
3.1 低水平hCG的鉴别与处理 GTN是一类罕见肿瘤，处理不及时可能会延误治疗。hCG低水平升高，临床医生可能会处于非常纠结的境地。根据文献，低水平hCG升高一般＜250 U/L，持续时间超过3个月［1-2］。此时需要考虑：（1）妊娠相关疾病：流产、
结合患者的病史、临床表现、影像学检查，实验室检测等情况，进行综合判断。对于PSTT/ETT、分泌hCG的非妊娠滋养细胞肿瘤，多数能找到病灶，明确诊断后，予以相应的治疗。
幻影hCG［3］：指由于人体内存在能与动物抗体结合的嗜异性抗体，从而造成的假性低水平升高的hCG。大约2%的育龄妇女通过常规hCG检测可以检测到低水平升高的hCG（通常＜300 U/L）。这种假阳性结果是由于患者血清中存在非特异性嗜异性抗体，该抗体与hCG检测中使用的动物抗体结合所产生。由于嗜异性抗体分子质量较大，不能从尿液中排出，因此尿液hCG为阴性；另一方面hCG水平不受稀释的影响，不会因为稀释出现相应的变化。因此，可采用连续稀释法或比较血清和尿液hCG，以鉴别幻影hCG。
LH交叉反应和垂体hCG［4-5］：在大约1%的围绝经期妇女和7%的绝经后妇女中可发现假阳性的hCG升高。这些是由于垂体促卵泡激素和促黄体生成素水平升高，以及垂体hCG低水平良性分泌。此类情况通过口服避孕药后检测hCG呈正常值来进行鉴别，不需要治疗。
家族性hCG综合征［6］：是一种罕见的疾病，于2009年首次被描述。受影响的家族成员（无论男女）产生突变形式的hCG，在hCG分子的C末端肽区域发生多处改变，导致hCG水平持续升高。突变hCG的起源部位目前仍然不清楚，但似乎不是来自于滋养细胞组织或者垂体。该综合征没有临床症状，似乎对生育能力也没有影响。因此，此类人群无需治疗。
静止期GTN［1-2］：hCG水平持续低水平升高，没有临床或影像学的疾病证据。这些细胞对化疗没有反应，手术也不能使hCG正常。部分静止期GTN患者经过数周至数年，hCG值会出现上升，进展为GTN。Qian等［7］在对47例持续性低水平hCG升高者进行检测，最初3个月，每周检测血清hCG 1次，如果稳定，则将监测频率降至每2～4周1次；每个月进行1～2次经阴道彩超和胸部X线检查。如血清hCG水平超过250 U/L，则立即进行包括肺部CT在内的进一步影像学检查，对于发现肺部病变者扫描头颅和肝脏。在随访过程中，有30例诊断为活动性肿瘤予以治疗，随访中位时间为5.7年（范围：3～7年）；有17例患者hCG持续在低水平且未检测到病灶，中位随访时间为3.5年（范围：3～7年），其中8例患者在随访中接受化疗，5例对化疗不敏感但是hCG最终自发降至正常，3例通过EMA/CO方案治愈，另外9例患者未接受任何治疗，7例患者hCG自然降至正常范围，有2例仍持续低水平升高。
hCG糖蛋白在血清和尿液中有多种存在形式，包括完整hCG、游离hCG-β亚基、高糖基化hCG、缺刻hCG和hCG β核心片段，GTN可以产生所有形式的hCG。其中高糖化hCG可通过自分泌作用促进滋养细胞的侵袭和恶变，是恶性或侵袭性滋养细胞疾病的标志物，能用于鉴别活动性和静止期疾病，评估化疗的必要性［8］。常规实验室所用的大多数商业hCG试剂盒并不能检测所有形式的hCG，在某些研究机构有专门使用的hCG试剂盒检测所有形式的hCG。
因此，当面对低水平hCG时，进行必要的鉴别诊断后如考虑静止期GTD，定期随访监测，可能是性价比最高的选择。待到hCG上升趋势明显时，再进行进一步的影像学检查定位病灶，并给予相应的治疗。
3.2 关于脑转移患者鞘内注射治疗 关于脑转移患者的处理，本版指南与2024年相比，最大的不同是删除了±鞘内注射。对于脑转移患者的处理，由于其发生时，病情比较迅猛，处理不及时，死亡率极高。因此，对于脑转移的处理往往是要多种治疗手段联合应用，包括全身静脉化疗、局部用药（鞘内注射）、放射治疗、急性期的治疗（包括降颅压、控制液体量、急诊开颅减压手术等）。2021年FIGO指南［9］中指出，对于合并脑转移患者，将甲氨蝶呤输注剂量增加至1 g/m2有助于药物通过血脑屏障，并且有些中心在使用CO时或者使用EP/EMA方案的EP时可能会给予甲氨蝶呤12.5 mg鞘内注射。或者化疗同时给予全脑放疗，或者立体定向放疗或γ刀放疗来治疗化疗后脑转移灶。1983年Athanassiou等［10］回顾性分析了英国查理十字医院1957—1981年共23年绒癌中枢神经系统（central nervours system，CNS）转移患者的处理经验，在782例接受化疗的GTN患者中共有69例患者发生CNS转移，其中有33例是初始治疗时即有转移的患者（CNS表现组），另外36例是治疗过程中发生转移或者初始治疗后完全缓释（CR）或部分缓释（PR）的患者复发时表现为CNS转移者（晚期CNS组）。这些患者所采用的治疗方法包括：全身化疗、鞘内注射化疗、神经外科手术、全脑照射和免疫治疗。CNS表现组生存率为49%，晚期CNS组为6%。1974年之后两组的生存率明显高于之前，CNS表现组分别为80%和38%，晚期CNS组分别为25%和0。对于CSN表现组，平均鞘内注射次数为14次（范围：4～29次），平均时长为6个月（范围：1～15个月）。作者总结CNS转移者生存率提高的经验，包括3方面：（1）对发生CNS高风险者预防性应用MTX鞘内注射。（2）通过脑脊液hCG和血清hCG浓度比值的计算及CT检查早期发现CNS病变。（3）对继发脑转移患者联合应用全身及鞘内治疗。
北京协和医院在2015年回顾24年间诊治的109例脑转移患者的处理［11］，其中初治患者为62例（56.1%），既往治疗失败史者47例（43.9%）均采用FAEV（氟脲苷+放线菌素D+依托泊苷+长春新碱）方案联合鞘内注射至少2个疗程。在化疗日的第1、3、5天分别鞘内注射MTX 15mg，一旦血清hCG恢复正常，即停止鞘内注射，但仍继续给予患者2～4疗程的全身巩固化疗。这些患者中有68例（62.4%）接受了外科手术，包括子宫切除术、肺部病灶切除术、开颅手术等；有2例患者接受立体定向放疗。初治患者5年生存率为85.5%，既往治疗失败史者为51.9%。
因此，目前在中国，FAEV全身化疗联合鞘内甲氨蝶呤化疗仍然是GTN脑转移患者主要治疗策略。如与EMA/CO方案联合使用，则在每周化疗第1天联合鞘内注射MTX 12.5mg。在鞘内注射前应根据患者的症状、体征，必要时降颅压后再进行鞘内注射，操作过程中注意无菌，每周期第一次注射时需留取脑脊液行hCG检测。
3.3 免疫治疗在GTN中的应用 2017年，Huang等［12］首次报道了免疫治疗用于化疗耐药GTN的病例。同年，Ghorani等［13］报道了Pembrolizum在4例化疗耐药GTN中的疗效。之后陆续有病例报道、临床研究及回顾性研究证实了免疫治疗单药、免疫治疗联合化疗、免疫治疗联合抗血管生成治疗在初治、多药耐药GTN中的作用。
Patel等［14］的研究展现了免疫联合免疫，即“纳武单抗 +伊匹单抗”方案在多个罕见肿瘤队列中的疗效。在这项前瞻性、开放标签的Ⅱ期试验中，有4例难治性 GTN 患者入组并接受了治疗，其中有3例在 6～11+个月时获得持续客观反应，且安全性合理。在持续 11 个月的随访中，4例患者中有3例有反应［ORR=75%（CR，25%，n=1；PR，50%，n=2）］，包括恶性GTN（n=1，CR，PFS 11+个月）和绒癌（n = 2，均为 PR，PFS 10+和6+个月）。因此，“纳武单抗 + 伊匹单抗”方案被证明对化疗难治性GTN有效，并被推荐作为在某些情况下有用的高风险 GTN 的全身治疗选择，为这些患者提供了另外一种治疗选择。
3.4 ITT预后危险因素 在2024年NCCN指南中提出了ITT化疗的高危因素，在本版指南中根据 Froeling 等［15］的研究将距离末次妊娠的高危时间由24个月更改为48个月。从英国 GTD 数据库筛选出的 54 743 例 GTD 患者中，125 例（0.23%） 被诊断为PSTT和（或）ETT。治疗后5年和10年的生存率分别为 80%（95% CI 72.8%～87.6%） 和75%（95% CI 66.3%～84.3%）。单变量分析确定5个预后因素导致总生存率降低（年龄、FIGO 分期、距前次妊娠的时间、hCG 水平、有丝分裂指数），多变量分析发现“Ⅳ期疾病”和“距前次妊娠间隔≥48 个月”最为显著（HR=14.57，95% CI 4.17～50.96，P < 0.001）。2009年Peter等［16］对PSTT患者预后进行分析显示，距离前次妊娠≥48个月的13例患者全部死亡。以48个月为截断值，预测患者死亡的特异度为93%，敏感度为100%，阳性预测值为100%，阴性预测值为98%。在我国Zhao等［17］研究中，单因素分析显示前次妊娠与PSTT发病的间隔时间（36个月为截断值）、分期、坏死是不良预后的显著因素。多因素分析显示，仅分期（Ⅳ期）与不良预后密切相关。
以上各研究中所提到的末次妊娠，更准确讲应该是成因性妊娠，但由于其往往难以判断，所以临床中将确定的末次妊娠当做成因性妊娠[18-19]。
参考文献略。
来源：王丽娟，凌小婷，贾郑懿，等.《2025 NCCN妊娠滋养细胞肿瘤临床实践指南（第1版）》解读［J］.中国实用妇科与产科杂志，2025,41(2)：220-227.
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