小细胞肺癌是一种恶性程度高、侵袭性强的肿瘤，大多数患者在初次诊断时已处于晚期，预后极差，5年生存率不足7%。尽管几十年来治疗进展缓慢，但近年来，随着免疫治疗和靶向治疗的引入，小细胞肺癌的治疗格局发生了显著变化。为此，医脉通特邀吉林省肿瘤医院程颖教授总结2024年小细胞肺癌治疗领域的最新进展。

一、免疫靶向治疗的里程碑进展

1. tarlatamab：双特异性抗体的突破

2024年，多款新药的批准显示着小细胞肺癌领域的迎来了重大进展和突破。tarlatamab作为一种靶向DLL3的T细胞衔接器，于2024年5月16日获得美国食品药物监督管理局（FDA）加速批准，用于治疗复发晚期小细胞肺癌患者。该批准主要基于一项在二线及以上复发进展的小细胞肺癌患者中进行的国际、开放标签、II期DeLLphi-301研究。

DeLLphi-301研究在2023年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上报告的结果显示，在10mg剂量组患者的客观缓解率（ORR）达到了40%，无进展生存期（PFS）为4.9个月，总生存期（OS）为14.3个月，显示良好的疗效。研究结果还同步发表在《新英格兰医学杂志》上，被誉为继IMpower133研究之后的的又一里程碑。

研究进一步随访到20.7个月时，中位OS达15.2个月。尤其在脑转移患者中，10mg组的ORR为52%，PFS为6.7个月，OS为14.3个月。

tarlatamab的主要不良事件包括细胞因子风暴和免疫效应细胞相关神经毒性综合征，大多数为1-2级，主要发生在治疗的第一个或第二个周期。

在2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）上，亚组分析显示，亚裔人群的ORR为43.6%，PFS为5.4个月，OS为19个月。基于此，2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）指南更新，将tarlatamab作为复发小细胞肺癌治疗的推荐。2024年国家综合癌症网络（NCCN）指南也将其列为二线治疗的推荐药物。

2. 度伐利尤单抗：局限期小细胞肺癌的巩固治疗

度伐利尤单抗于2024年12月4日获得FDA批准用于局限期小细胞肺癌的巩固治疗。该批准主要基于ADRIATIC研究。研究结果在2024年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布，并同步发表在《新英格兰医学杂志》上。

ADRIATIC研究的入组人群为局限期小细胞肺癌患者，这些患者接受同步放化疗，并选择进行脑预防照射。随后患者接受度伐利尤单抗单药或联合CTLA-4抑制剂的巩固治疗，疗程为两年。研究的主要终点是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。

研究结果显示，度伐利尤单抗巩固治疗显著延长了PFS，从9.2个月增加至16.9个月，延长了7.4个月。OS则从33.4个月延长至55.9个月，几乎增加了两年。基于这一研究结果，2024年ASCO指南更新，推荐对于完成同步放化疗且无疾病进展、没有免疫治疗禁忌症的局限期小细胞肺癌患者，进行长达两年的度伐利尤单抗巩固治疗。此外，对于PFS评分为3-4分且经过治疗后有所改善的患者，也作为附条件推荐。此外，2025年第一期NCCN指南也对局限期小细胞肺癌的治疗指南进行了更新，纳入了度伐利尤单抗的巩固治疗方案。

二、中国在小细胞肺癌治疗领域的贡献

1. 特瑞普利单抗与替雷利珠单抗：PD-L1抑制剂惠及更多患者

中国批准了两款自主研发的两个PD-L1抑制剂——特瑞普利单抗和替雷利珠单抗，这两款药物分别通过RATIONALE-312和EXTENTORCH研究取得了阳性结果，并纳入医保。这一进展为中国小细胞肺癌患者提供了更多的治疗选择，满足了更多的临床需求。

2. 安罗替尼：三线及以上治疗的突破

在中国进行的安罗替尼作为复发小细胞肺癌三线及以上治疗的ATER1202研究，尽管是附条件批准，也被推至一线治疗，与化疗及PD-L1抑制剂贝莫苏拜单抗联合进行的ETER701研究共同开展。该研究比较了四药联用和安罗替尼联合化疗与单纯化疗的疗效，采用固定次序检验，首先评估四药联用的PFS和OS，然后评估三药联用的PFS和OS，次要终点为疾病控制率（DCR）和ORR。四药联用的研究结果在2023年世界肺癌大会（WCLC）上公布，三药联用的研究结果则在2024年则在欧洲肺癌大会（ELCC）上公布。

研究结果刷新了广泛期小细胞肺癌一线治疗的生存记录。在以往的免疫联合化疗方案中，生存延长通常只有2-4个月，而该研究显示生存期延长了7.4个月，将近一年的生存获益延长到了20个月，同时PFS接近7个月。基于此，中国也批准了相应适应症。这一研究成果不仅发表在《自然-医学》上，还被多部指南推荐。

3. 芦比替定：填补中国二线治疗空白

早在2020年，FDA已附条件批准芦比替定用于治疗复发性小细胞肺癌。2022年，我们发布了中国的桥接试验结果，显示芦比替定的ORR达到了45.5%，优于此前国际研究的数据。基于这一结果，2024年12月30日，芦比替定在中国正式获批用于复发性和转移性小细胞肺癌的二线治疗。

三、新兴疗法和创新药物的探索

新兴疗法和创新药物在小细胞肺癌领域呈现百花齐放的局面，带来了新的希望和前景。

在二线治疗中，2SMALL研究显示，芦比替定联合阿替利珠单抗取得了积极的疗效。安罗替尼联合度伐利尤单抗在广泛期小细胞肺癌维持治疗中的DURABLE研究，同样展现了令人鼓舞的结果。此外，tarlatamab联合PD-1抑制剂在巩固维持治疗中的研究也为我们提供了新的启示。

在靶向PD-(L)1/VEGF领域，靶向PD-L1/VEGF-A的PM8002和靶向PD-1/VEGF的依沃西单抗均显示出良好的疗效。在DLL3靶点领域，除了tarlatamab，其他ADC药物如BI 764532和MK-6070，以及国内一些药物也在进行研究。靶向B7-H3的ADC药物I-DXd在II期研究和在中国的I期研究中均显示了较好的疗效，目前已进入III期研究阶段。靶向SEZ6的ADC药物在早期研究中也显示出良好的疗效和安全性，尽管研究病例数较少，但这一靶点未来具有巨大的潜力。

结语

2024年是小细胞肺癌治疗领域取得突破性进展的一年。局限期和复发小细胞肺癌的研究均实现了里程碑式的突破，免疫治疗从广泛期的一线进入到二线，并在局限期中取得了显著进展。中国自主研发的两款PD-1抑制剂不仅获批了一线适应症，还纳入了医保，惠及更多患者。创新药物在一线治疗中打破了广泛期小细胞肺癌的生存记录，安罗替尼联合贝莫苏拜和化疗也建立了新的治疗选择。未来，双特异性抗体和ADC等新疗法在小细胞肺癌领域充满前景，值得持续关注。

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