作者：内蒙古医科大学第二附属医院儿童骨科医学中心     王正业

骨关节炎（OA）作为一种常见的慢性退行性关节疾病，已成为全球公共卫生面临的重大挑战。遗传、炎症、代谢及机械性因素等均可能参与OA的发病机制，但年龄增长是其最主要的风险因素。有研究发现，关节软骨会随年龄增长而逐渐退化，可导致关节疼痛、肿胀、僵硬和功能障碍，严重影响患者的生活质量。关节软骨的损伤和退变是OA的核心病理特征，而细胞衰老在其中发挥至关重要的作用。细胞衰老是一种生物学状态，表现为细胞经历不可逆的增殖停滞，同时伴衰老相关分泌表型（SASP）的激活。SASP包含多种炎症因子、生长因子和酶，上述分子能够改变局部微环境，促进软骨退变和炎症反应，从而推动OA发展。近年来，从遗传调控到药物治疗，从细胞层面的干预到组织工程的应用，研究者们正逐步揭示衰老细胞（SNC）参与OA发病的作用机制，并寻找可能的治疗靶点，从而探索通过干预衰老过程来治疗OA的新方法。

细胞衰老

细胞衰老是一种复杂的生物学现象，它涉及细胞周期停滞、代谢重编程、基因表达改变以及SASP形成等过程，不仅有助于维持组织稳态，防止肿瘤的发生，而且可以通过p53/p21和p16INK4a/Rb等信号通路实现细胞周期的永久性停滞，并通过SASP影响邻近细胞和组织微环境，在组织修复、免疫监视和肿瘤抑制中发挥关键作用。近期的研究发现，细胞毒性CD4+T细胞可以通过识别人巨细胞病毒糖蛋白B直接清除SNC，且清除SNC的疗法具有临床应用潜力。SASP可通过局部和全身作用对邻近细胞和远距离组织产生影响，并参与多种生理和病理过程。随着年龄增长，SASP的持续存在可能导致慢性炎症发生和组织功能障碍。SASP的调节作用与雷帕霉素靶蛋白、核因子-κB（NF-κB）、p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信号通路相关，可为抗衰老治疗提供新策略。因此，深入理解SASP的分子机制有助于寻找有效的干预措施，对延缓衰老以及治疗衰老相关疾病至关重要。

细胞衰老与OA

已有研究证实，细胞衰老是诸多OA影响因素之一，对OA发展具有重要意义。SNC在OA组织中的积累不仅与疾病的严重程度密切相关，而且与软骨细胞的退化和炎症反应的加剧有直接联系。SNC的特征表现是细胞在失去正常增殖能力的同时，p21和p16等一系列与细胞周期停滞相关的分子标志物被激活。SNC不仅会表现为细胞状态停留在细胞周期中的某个阶段，而且会通过SASP影响周围组织。SASP能够促进局部组织的炎症反应，加速软骨退化，进而推动OA进展。在OA的病理过程中，软骨细胞和软骨干细胞的衰老尤为关键。软骨细胞合成Ⅱ型胶原和蛋白聚糖的能力会因衰老而降低，从而影响软骨结构的完整性。软骨干细胞的成骨分化能力也会因衰老而下降，可影响软骨的修复和再生。因此，SNC在OA中的作用不局限于它们自身的生物学特性，也包括它们对邻近细胞和组织微环境的影响。

SNC的治疗策略

在OA的治疗中，针对SNC的治疗方法正逐渐成为研究的热点。SNC在OA发病机制中的作用已得到广泛认可，因此开发针对这些细胞的策略对治疗OA具有重要意义。

SNC裂解剂的消除作用      SNC在OA的发展中扮演着关键角色。SNC可通过白细胞介素（IL）-6、基质金属蛋白酶（MMP）-13和MMP-3等SASP相关因子，影响周围组织细胞的生长和功能。在针对SNC的治疗策略中，SNC裂解剂Senolytics是一类能够选择性消除SNC的化合物。这些化合物可通过p53/p21信号通路靶向调节SNC特有的分子标志物来诱导SNC的凋亡。手部OA的相关临床试验已证实，IL-6受体抑制剂托珠单抗等Senolytics具有缓解OA的潜力。上述研究不但为Senolytics在OA治疗中的应用提供了初步证据，而且为未来的临床研究指明了方向。

中药的调控作用       中药的理论体系和治疗方法独特，可为细胞衰老的调控提供新视角。现已证实，黄芩清热除痹胶囊等中药能够调控p53/p21信号通路，从而抑制炎症反应和细胞外基质降解，因此可以有效延缓OA大鼠软骨细胞的衰老。miRNA在衰老过程和年龄相关疾病中扮演重要角色，且在OA软骨细胞的衰老中尤为重要。Cdkn2a示踪小鼠模型研究显示，中药能够调控miRNA及其靶基因的表达。上述发现不但有助于理解衰老在OA中的作用机制，而且可以为开发OA治疗新策略提供可能。此外，中药与Senolytics的联合应用也可为OA治疗提供新思路。中药成分可能增强Senolytics的选择性和效力，也可能通过调节SASP分泌与Senolytics对SNC发挥协同作用，从而提高疗效。中药复方温肾通络止痛方对老年性骨质疏松症具有干预作用，该药可以调控巨噬细胞的衰老并影响骨髓间充质干细胞（BMSC）的成骨分化，为治疗衰老相关疾病提供了新靶点。在OA治疗中，姜黄素可以通过提高脂肪干细胞的自噬来抑制细胞衰老。小鼠OA模型已证实，姜黄素可能通过影响BMSC来提高OA治疗效果。上述研究均提示，中药在调控细胞衰老和治疗OA方面潜力巨大。

对化疗诱导衰老的干预      化疗是治疗多种癌症的有效手段，但其不良反应之一是能够诱导细胞衰老。化疗药物可能通过雌激素机制独立驱动骨质流失，也可能通过诱导SASP促进骨质流失。通过清除SNC来挽救骨质流失已成为OA治疗的新视角。有研究提出，通过靶向调节p38MAPK/MAPK活化蛋白激酶-2（MK2）途径来限制化疗诱导的SASP生成，有助于保护化疗小鼠的骨骼完整性，从而有助于减轻化疗诱导的衰老对骨骼系统的负面影响。Senolytics可以选择性地清除化疗诱导产生的SNC，减少SASP的分泌，从而减轻化疗对骨骼系统的损害，为治疗策略提供新方向。在辐射和衰老相关骨丢失研究中，细胞衰老与骨髓脂肪组织（BMAT）的关联性揭示了氧化应激诱导的活性氧生成、DNA损伤、细胞凋亡与骨髓前体细胞减少之间的联系。清除SNC能够减少老年和辐射骨骼中的BMAT，为干预化疗诱导的衰老提供了新靶点。

NF-κB与骨膜蛋白的相互作用     NF-κB是一种关键的转录因子，可参与调节炎症反应、细胞存活和细胞衰老等多种细胞过程。NF-κB的激活与OA中炎症因子的产生密切相关，这些因子可以通过SASP促进SNC的积累和软骨的破坏。因此，抑制NF-κB可能成为减缓OA进展的一种潜在治疗策略。骨膜蛋白是一种细胞外基质蛋白，与细胞黏附、迁移和增殖等多种细胞功能相关。骨膜蛋白表达增加与OA中的软骨细胞衰老和软骨退化有关。骨膜蛋白的自我放大循环在机械力诱导的髓核细胞衰老和椎间盘退变中的作用也受到关注，提示机械应力可以促进椎间盘退变中细胞衰老和SASP产生。NF-κB与骨膜蛋白之间存在相互作用，它们共同参与了衰老和OA的发病过程。NF-κB的激活可以诱导骨膜蛋白表达，而骨膜蛋白的增加又可以进一步促进NF-κB激活，由此形成正反馈循环，可加剧细胞衰老和OA的病理过程。NF-κB和骨膜蛋白在衰老和OA中的作用使之成为潜在的治疗靶点。

细胞重编程     Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc等特定转录因子可以对成熟细胞进行重新编程，从而激活细胞内的多能性基因，使细胞获得类似于胚胎干细胞的特性。诱导性多能干细胞（iPSC）具有自我更新和多向分化的潜能，能够分化成为任何类型的人体细胞，如神经细胞、心肌细胞、软骨细胞等。因为iPSC来源于成年个体的体细胞，因此可以避免胚胎干细胞所涉及的伦理问题。随着个体年龄增长，细胞会逐渐失去功能，可导致组织和器官的退化。细胞重编程技术可以恢复SNC的功能，从而延缓或逆转衰老过程。该技术有助于治疗退行性关节疾病、心血管疾病等衰老相关疾病。软骨是一种缺乏血管和神经的组织，其自我修复能力有限。细胞重编程技术可以使软骨细胞新生，从而促进损伤软骨的修复。iPSC可以分化成软骨细胞，用于软骨缺损的修复，或者作为药物筛选和疾病模型研究的平台。尽管理论上iPSC治疗潜力巨大，但其临床应用仍面临许多挑战，包括确保iPSC的安全性、避免肿瘤形成的风险以及提高分化效率和纯度等。目前多项临床试验正在进行，以评估iPSC在治疗某些疾病中的安全性和有效性。

基因疗法      CRISPR/Cas9技术是一种革命性的基因编辑技术，能够精确地添加、删除或替换基因序列中的特定部分。CRISPR/Cas9技术可以针对p53、p16INK4a和p21等与细胞衰老相关的基因进行编辑，以恢复细胞的正常功能或延缓其衰老过程。基因疗法在OA治疗中的应用还处于早期阶段。已有研究表明，通过编辑SNC中的特定基因，可以减少SASP产生，从而减缓OA发展。

结语

作为细胞生命周期中的一种自然现象，细胞衰老在OA的发病机制中的作用近年来受到广泛关注。OA是一种慢性退行性关节疾病，以关节软骨逐渐退化、软骨下骨重塑以及滑膜炎症为特征。参与OA发展的SNC不限于软骨细胞，还涉及到滑膜细胞、成骨细胞和BMSC等。近期研究表明，SNC通过分泌多种炎症因子以及转化生长因子-β（TGF-β），在OA的炎症和软骨破坏中发挥关键作用。此外，SNC的积累还与细胞外基质的异常代谢相关，会导致软骨基质的降解与合成失衡。在治疗策略方面，目前的研究集中在对SNC进行靶向清除或功能抑制。例如，通过使用达沙替尼和槲皮素等Senolytics类抗衰老药物来选择性清除SNC，或者采用免疫调节策略来激活免疫系统以清除SNC。此外，干细胞疗法也被尝试作为一种潜在的治疗手段，通过替换受损的软骨细胞或提供抗炎因子、软骨保护因子来减缓OA的进展。未来的研究方向将聚焦于深入理解细胞衰老与OA之间的复杂相互作用，以及更精确地靶向调控SNC及其分泌因子。同时，个体化和精准医疗策略也将是未来研究的重点，以期为OA患者提供更有效、更为个性化的治疗方案。综上所述，尽管细胞衰老在OA发病机制中的作用已经得到一定程度的阐明，但仍存在许多未解之谜。未来的研究需要进一步探索SNC在OA中的具体作用机制，以便开发新的治疗策略。随着科学技术的不断进步，对细胞衰老与OA关系的理解将不断深化，OA治疗手段也将更为有效。

来源：国际骨科学杂志2025年1月第46卷第1期

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