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噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）是一种罕见且危及生命的综合征，其特征是免疫失调和过度炎症。EB病毒相关HLH（EBV-HLH）属于继发性HLH，进展迅速且缺乏安全有效的治疗方案。免疫检查点抑制剂（ICI）——PD-1阻断剂已显示出治疗EBV-HLH的潜力，然而仅30%~50%的EBV-HLH患者对PD-1阻断剂反应良好。针对无应答患者，探索联合治疗方案日益受到关注。
BCL-2抑制剂
研究结果
病例1
患者，男性，53岁，因反复
值得注意的是，骨髓细胞流式细胞术分析显示，2%的自然杀伤细胞呈现异常免疫表型。初始治疗方案包括
三周后患者出现低热（37.3-37.6°C），加用抗PD-1单抗（
一周内中性粒细胞及血小板计数恢复至正常范围，肝功能异常与凝血功能障碍得到纠正，血清铁蛋白水平显著下降。患者于第36天出院时达到完全缓解，外周血EBV-DNA持续阴性。芦可替尼逐渐减量并于1月后停用，转为每三周一次的PD-1抑制剂维持治疗。目前患者已接受超过6个月随访，健康状况维持良好（图1）。
图1
病例2
患者，女性，28岁，因持续3个月以上的反复发热就诊，经评估确诊为EBV-HLH。初始治疗方案采用依托泊苷、地塞米松联合芦可替尼（10 mg，每天两次）。
治疗期间噬血现象趋于稳定，但EBV感染持续存在。8周后因体温再次升高（最高38.9°C）转入我院，EBV载量仍呈阳性（3.4×104拷贝数/mL），淋巴细胞亚群分析显示病毒同时感染B细胞与NK细胞。骨髓流式检测显示81.7%的NK细胞呈现异常免疫表型（CD56+、CD7-、CD57-、CD2+、CD38+）。
为加强噬血控制，将芦可替尼剂量调整为15 mg每天两次，并予PD-1阻断剂200 mg治疗EBV感染。五天后各项指标持续恶化，确认噬血复发。实施DEP方案挽救治疗10天未见显效。遂联合维奈克拉（100 mg/d）持续应用PD-1阻断剂及芦可替尼，48小时内体温即恢复正常。一周后血象改善，血清铁蛋白及细胞因子水平显著下降。
两周后EBV-DNA降至7.3×103拷贝数/mL，住院36天后出院。维持治疗方案为PD-1阻断剂（200 mg，每3周一次）联合维奈克拉及芦可替尼。出院1月后EBV-DNA反弹至1.05×105拷贝数/mL，但无噬血复发征象。2个月后EBV-DNA转阴，随访18个月未再出现EBV感染及噬血复发（图2）。
图2
本案例提示：持续性EBV感染常导致EBV-HLH患者噬血复发。单用PD-1阻断剂未能有效清除EBV而致噬血再发时，联合维奈克拉可取得显著疗效。
研究结论
病例1中EB病毒在快速清除后持续阴性，而病例2后期出现EBV-DNA复阳。两例患者EBV清除模式的差异提示，BCL-2抑制剂在EBV-HLH中的短期和长期作用机制存在异质性。研究证实，BCL-2在免疫调节中发挥重要作用，可增加CD8+和CD4+效应T细胞比例。总体而言，短期内BCL-2抑制剂的促凋亡效应可加速EBV感染细胞的凋亡，实现HLH和EBV的快速控制，但此效应难以持续；而长期通过其免疫调节作用协助PD-1阻断剂恢复EB病毒特异性T细胞功能，确保持续的病毒和疾病控制。
本研究首次报道联合应用BCL-2抑制剂增强PD-1阻断剂治疗EBV-HLH的临床实践，成功实现EBV感染清除和HLH缓解。该方案为应对PD-1阻断剂在EBV-HLH中疗效异质性提供了解决思路，尤其在PD-1单药治疗无效、而强化化疗或造血干细胞移植（HSCT）伴随重大风险时，BCL-2抑制剂的联合应用可能展现治疗优势。
陈苏宁 教授
苏州大学附属第一医院教授、主任医师
江苏省医学会血液学分会主任委员
江苏省血液研究所副所长
中华医学会血液学分会副主任委员
中国病理生理学会实验血液学分会常委
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