近日，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准艾沙妥昔单抗上市，用于与泊马度胺和地塞米松联合用药，治疗既往接受过至少一线治疗（包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂）的多发性骨髓瘤（MM）成人患者。艾沙妥昔单抗是一款全新的靶向CD38单抗，拥有独特的作用机制，在MM患者中展现出卓越的临床疗效和良好的安全性。

在此，医脉通对艾沙妥昔单抗的作用机制进行详细阐述，并邀请上海交通大学医学院附属仁济医院侯健教授、首都医科大学附属北京朝阳医院陈文明教授、同济大学附属上海市第四人民医院傅卫军教授和中山大学附属肿瘤医院梁洋教授做出点评，助力临床医生深入了解并合理使用该药。

艾沙妥昔单抗——多元机制联动协同，全力攻克MM细胞

CD38是一种具有胞外酶活性的跨膜糖蛋白，参与调节迁移、信号转导和受体介导的粘附。在正常情况下，CD38在髓系细胞和淋巴细胞以及一些非造血组织中的表达水平相对较低。相反，在MM等恶性肿瘤细胞可高水平表达，使得CD38成为MM治疗性抗体的有吸引力的靶点^[1]。

01独特的结构和结合表位带来了更强的亲和力和不同的活性

艾沙妥昔单抗和其他CD38单抗与CD38分子上不同的、不重叠的表位结合，艾沙妥昔单抗与部分包含CD38胞外酶催化位点的特定表位结合，而其他CD38单抗的结合位点位于CD38催化位点之外^{[1, 2]}（图1）。

抗体亲和力描述的是单个抗体分子与抗原中特定表位结合的强度。平衡解离常数（KD）通常用于描述亲和力，KD越小表示亲和力越强，且半数抑制浓度（IC50）与KD具有强正相关性。抗体亲和力是影响治疗性抗体效力的主要特性之一。亲和力较高的结合剂可能允许在治疗期间使用较低剂量或延长给药间隔^[3]。一项研究显示，艾沙妥昔单抗对人类CD38的亲和力强度约为其他CD38单抗的19倍（0.23nM vs 4.36nM）^[4]；因此，艾沙妥昔单抗凭借其独特的结构、结合表位和更强抗体亲和力，有望带来更好的临床疗效。

图1 艾沙妥昔单抗和其他CD38单抗在人类CD38上的结合表位比较^[1]（灰色阴影表示人类CD38，蓝色阴影表示艾沙妥昔单抗结合的人类CD38表位，红色阴影表示其他CD38单抗结合的人类CD38表位）

靶向CD38单抗与人类CD38不同表位的结合差异可能导致不同的功能特征^[4]。CD38单抗具有多种作用机制，可分为直接作用和Fc依赖性免疫效应机制。直接作用包括直接诱导细胞凋亡和抑制CD38胞外酶功能。Fc依赖性免疫效应机制包括抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）和补体依赖性细胞毒性（CDC）。这些不同作用机制对MM细胞杀伤的贡献在艾沙妥昔单抗和其他CD38单抗之间有所不同。在临床前研究中，比较了艾沙妥昔单抗和其他CD38单抗的疗效，发现：①仅艾沙妥昔单抗具有直接诱导细胞凋亡的能力；②艾沙妥昔单抗具有更强抑制胞外酶活性的能力；③艾沙妥昔单抗具有适度的CDC作用（表1）^[5]。

表1 艾沙妥昔单抗和其他CD38单抗的机制比较（nd，未确定）

02独有的直接诱导细胞凋亡的能力，不依赖效应细胞即能发挥疗效

骨髓瘤微环境对骨髓瘤的增殖与存活起到关键的支持作用，为MM细胞的生长创造有利的生态环境，促进MM恶性增殖。骨髓微环境中大量免疫细胞处于免疫抑制状态是MM重要的发病机制之一。主要的免疫抑制机制是①调节性免疫细胞扩增，如髓系抑制细胞（MDSC）和调节性T细胞（Treg）；②免疫效应细胞抑制（效应T细胞、NK细胞）；③抗原呈递细胞（APC）功能障碍^[6]。在调节性免疫细胞扩增方面，MDSC能够抑制T细胞和NK细胞的激活、增殖与细胞毒性，Treg则可通过细胞间接触和分泌抗炎细胞因子抑制肿瘤特异性CD8⁺和CD4+T细胞效应功能^[6]。在免疫效应细胞抑制方面，NK细胞数量和功能会在MM病程中发生变化。在晚期MM的患者中，NK细胞数量会减少并可能失去其细胞毒性能力^[2]，而NK细胞在ADCC过程中起着关键作用，ADCC介导的MM细胞死亡是通过NK细胞脱颗粒以及穿孔素和颗粒酶的释放而发生的^[2]。在APC功能障碍方面，在肿瘤进展过程中，M1巨噬细胞可能逐渐失去其抗肿瘤特性并获得M2样表型，也称为肿瘤相关巨噬细胞（TAM）^[6]。M2巨噬细胞发挥促肿瘤作用，分泌免疫抑制剂^[7]。此外，在ADCP中，抗体与单核细胞和巨噬细胞上存在的Fcγ受体（FcγRs）结合，诱导抗体依赖的细胞吞噬作用^[2]。一些受体（FcγR）结合抗体（Ab）的交联会导致表面受体的聚集效应，从而触发细胞内的凋亡机制^[8]。FcγR介导的Ab交联可能由各种表达FcγR的细胞类型诱导。对于MM细胞，这些可能是NK细胞、单核细胞或巨噬细胞^[9]。综上所述，由于MM处于免疫抑制微环境，ADCC，ADCP和交联触发的细胞凋亡所需的效应细胞均处于免疫抑制或功能障碍，很可能会影响这些效应的发挥。

艾沙妥昔单抗在抗体筛选中被选中进行进一步评估，是因为它能够在没有交联剂的情况下直接触发MM细胞死亡，并且不依赖于效应细胞^[1]。艾沙妥昔单抗诱导的MM细胞死亡是由经典凋亡途径和溶酶体细胞死亡（LCD）途径介导的，该途径的特征是溶酶体增大、溶酶体膜通透化（LMP）和组织蛋白酶水解酶释放。LCD甚至比caspase依赖性凋亡更大程度地介导艾沙妥昔单抗直接诱导的MM细胞死亡^[10]。然而，其他CD38单抗无此能力，需要FcγR介导交联才能诱导CD38阳性MM肿瘤细胞系程序性死亡^[1]。艾沙妥昔单抗在存在交联的情况下也能诱导细胞凋亡，且能力和其他CD38单抗相当（图2）^[11]。艾沙妥昔单抗独有的不依赖效应细胞直接诱导凋亡的能力使其在免疫抑制微环境依然能发挥疗效。

图2 存在和不存在FcγR交联情况下评估细胞凋亡。通过膜联蛋白V染色测量，在没有FcγR交联的情况下，其他CD38单抗不能引发膜联蛋白V染色（左）；存在交联的情况下，艾沙妥昔单抗也能诱导细胞凋亡，且能力和其他CD38单抗相当（右）^[11]

03更强的胞外酶抑制活性，有效克服腺苷介导的免疫抑制

除了受体功能外，CD38还具有双功能胞外酶活性，即环化酶和水解酶活性^[12]。在细胞膜外表面发挥重要催化功能，它的产物在免疫调节过程中发挥了重要作用。CD38是CD38/CD203a/CD73通路中的三种胞外酶之一，可产生腺苷（adenosine，ADO），而ADO是一种调节缺氧环境下免疫反应的核苷。此外，ADO还有抑制MDSC和Treg募集的抗肿瘤作用，抑制T效应细胞的活性，有利于肿瘤进展^[13]。具体过程为：MM细胞使用有氧糖酵解（Warburg效应）并导致骨髓酸化。这种酸化导致CD38的胞外酶活性发生变化，有研究提示体外研究表明：酸性环境条件下代谢产物ADO的水平可增加3.8倍^[14]。CD38可将烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）分解为烟酰胺（NAM）和ADP核糖（ADPR）。ADPR由CD203a转化为AMP，然后通过CD73从AMP生成ADO。ADO与非免疫细胞和免疫细胞上的ADO受体（ADOR）结合，并导致MM病理性改变。例如，ADO信号传导有利于破骨细胞而不是成骨细胞，导致骨密度降低（MM患者的主要症状）。此外，ADO会降低免疫细胞[包括树突状细胞（DC）、巨噬细胞（MF）和CD8效应T细胞（CD8T）]的活性（例如抗原呈递、细胞因子产生）和增殖。此外，ADO信号会刺激免疫抑制细胞（如Treg、MDSC）。最后，ADO还可以刺激血管生成。因此，MM介导的NAD+分解和ADO的产生会在骨髓中形成一个免疫抑制微环境，从而支持MM的生长和持续存活（图3）^[15]。

图3 MM微环境中的CD38作为胞外酶驱动的免疫抑制^[15]

如前所述，艾沙妥昔单抗与部分包含CD38胞外酶催化位点的特定表位结合，而其他CD38单抗的结合位点位于CD38催化位之外，艾沙妥昔单抗很可能是通过变构抑制来抑制CD38酶活性。艾沙妥昔单抗可同时抑制CD38水解酶和环化酶活性，而其他CD38单抗仅部分抑制环化酶活性并增强水解酶活性。胞外酶活性测定表明，艾沙妥昔单抗抑制了70%的环状鸟苷二磷酸核糖（cGDPR）生成，而其他CD38单抗抑制了20%^[2]。在时间进程和剂量反应实验中，用艾沙妥昔单抗处理CD38阳性LP-1 MM细胞系导致cADPR合成受到抑制。增加艾沙妥昔单抗浓度会导致NAD+转化为cADPR的剂量依赖性抑制。然而，在相同实验条件下用其他CD38单抗处理LP-1细胞，导致cADPR合成受到有限抑制，且无剂量反应^[1]（图4）。艾沙妥昔单抗更强大的胞外酶抑制作用，使其更有效地克服MM缺氧肿瘤微环境中ADO介导的免疫抑制，这可以解释临床观察到的更强的艾沙妥昔单抗活性^[2]。

图4 艾沙妥昔单抗抑制CD38-NAD+糖化酶（NADase）活性的能力强于其他CD38单抗^[1]

04适度的CDC效应，既能发挥疗效又能减少耐药风险

CDC通过CD38-CD38单抗（mAb）复合物与补体激活蛋白C1q的结合而发生。C1q与抗体的Fc结构域结合，启动补体级联。当终末补体途径生成膜攻击复合物（MAC）并在MM细胞膜上构建孔隙时，就会发生直接细胞裂解^[13]。MM患者存在免疫缺陷，鉴于此，一项研究为确定MM患者中C1q表达的危险因素及临床意义，对193例MM患者进行了检查。结果发现，患者组的C1q平均值低于对照组（贫血和非恶性血液病）。此外，C1q随MM的不同分期而动态变化，在疾病缓解时恢复到正常水平。然而，在疾病进展后再次下降^[16]。由于CDC需要补体激活蛋白C1q启动，MM患者由于免疫缺陷引起的C1q水平的下降势必会影响CDC效应的发挥。

补体级联支持mAb介导的肿瘤细胞CDC的潜力是有限的且可饱和的。高剂量mAb治疗可能导致补体消耗过量（可用补体耗尽）。补体耗尽将导致即使存在额外的过量mAb也无法充分杀死第二个靶细胞^[17]。另外，为防止补体系统过度激活，补体调节蛋白（CRP），如CD46、CD55和CD59，在体内表达。然而，这些CRP是一把双刃剑，因为它们也可能过度调节补体系统，使其不再有效地消除癌细胞。有强有力的证据表明，肿瘤细胞利用CRP来逃避补体介导的攻击。这可能会妨碍补体介导的抗肿瘤作用^[18]。其他CD38单抗最初是根据强效CDC活性从一组42种CD38特异性mAb中选出的^[19]。有研究显示，与治疗开始前相比，其他CD38单抗治疗后，疾病进展后6个月时的补体调节蛋白CD55水平显著升高（图5），据此推断CD55的过表达与其他CD38单抗耐药性相关^[20]。艾沙妥昔单抗具有适度的CDC效应，未见CRP过度表达导致耐药的报道。在ICARIA-MM研究中观察到，以艾沙妥昔单抗为基础的联合疗法（IsaPd）对1q21+患者有益，表明这种疗法可以减轻1q21+对复发/难治性MM患者的负面预后影响。有趣的是，编码CD55的基因定位于1q32.2，并且CD55的过度表达被认为是导致1q21+患者对其他CD38单抗产生耐药性的原因。与其他CD38单抗相比，艾沙妥昔单抗的肿瘤活性更多地依赖于直接诱导凋亡的能力，而不是补体依赖性细胞毒性可能可以解释这一点^[21]。

图5 其他CD38单抗治疗开始前（左）及疾病进展后6个月（右）CD55表达水平变化

05与新一代IMiDs协同增效，进一步加强抗肿瘤作用

艾沙妥昔单抗单药已展现出良好的疗效，其与新一代免疫调节剂（IMiDs）泊马度胺联合使用还可产生协同作用，诱导抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）增强，从而进一步加强抗肿瘤作用^[5]；此外，泊马度胺会增强艾沙妥昔单抗的直接凋亡作用，并增加调节性T细胞上CD38的表达，从而使艾沙妥昔单抗介导的清除作用得以增强^[5]；一项研究基于泊马度胺和艾沙妥昔单抗在体外实验中的协同作用设计了体内实验。在小鼠模型中，艾沙妥昔单抗单用时的治疗至对照组（treated-to-control，T/C）值（相对肿瘤体积测量值）为56%，泊马度胺单用时T/C值为46%，而艾沙妥昔单抗与泊马度胺联合使用时，T/C值为22%（图6），表明抗肿瘤活性增强，且联合用药不影响体重。这些结果表明泊马度胺在体内外均可增加艾沙妥昔单抗的活性^[1]，进一步加强抗肿瘤作用。

图6 泊马度胺增强体内艾沙妥昔单抗的活性（PBS：磷酸盐缓冲盐水）

专家点评

侯健教授

上海交通大学医学院附属仁济医院

艾沙妥昔单抗的获批，为MM的治疗带来了新的希望。从结构上看，艾沙妥昔单抗具有独特的结构、结合表位和更强抗体亲和力，有望带来更好的临床疗效。从作用机制上看，艾沙妥昔单抗与其它CD38单抗具有不同的作用机制，艾沙妥昔单抗不依赖效应细胞交联即可直接诱导凋亡，使其在免疫抑制微环境依然能发挥疗效。同时，艾沙妥昔单抗更强的胞外酶抑制作用，使其能更有效地克服CD38催化产物ADO介导的免疫抑制，这也能部分解释临床观察到的更强的活性。艾沙妥昔单抗的获批，使我们在临床决策中又多了一种选择，我们还需要在临床实践中充分挖掘艾沙妥昔单抗的治疗潜力。

陈文明教授

首都医科大学附属北京朝阳医院

在MM治疗的探索之路上，艾沙妥昔单抗的出现具有重要意义。从作用机制来看，它的作用机制多样，不仅通过直接诱导细胞凋亡发挥作用，还能有效抑制CD38的酶活性，调节细胞代谢及免疫微环境，通过适度的CDC效应发挥抗MM作用，有望克服1q耐药，并可与新一代IMiDs协同增效。在临床实践中，我们应当聚焦于如何借助其独特机制优势，与更多创新疗法有机结合，拓展适用人群范围，同时深入探究在不同疾病阶段的最佳用药时机与剂量策略，全方位提升其临床应用价值，确保为MM患者带来更为稳定且持久的治疗获益。

傅卫军教授

同济大学附属上海市第四人民医院

艾沙妥昔单抗的获批是MM治疗的重大进展。其独特机制在前期研究中已展现出显著优势，无论是对CD38的靶向作用，还是与其他药物的协同效果，都为临床治疗提供了新的有力工具。在实际应用中，我们期待能快速积累更多不同病情患者的用药经验，进一步验证其在广泛人群中的有效性和安全性，为MM患者提供差异化的治疗选择，切实改善患者的生存预后。

梁洋教授

中山大学附属肿瘤医院

此药的全新机制为MM治疗开辟了新方向。从现有的研究成果可知，其在克服耐药及增强抗肿瘤效果方面表现突出。随着临床应用的逐步开展，重点应关注其在真实世界中的长期疗效和不良反应，同时积极探索与现有治疗方案的优化组合，为MM患者提供更优质的治疗选择，提升整体治疗水平。

侯健 教授

上海交通大学医学院附属仁济医院

国际骨髓瘤工作组（IMWG）委员

中华医学会血液学分会常委及浆细胞病学组组长

中国康复医学会血液病康复专委会 主任委员

中国医师协会血液科分会常委及骨髓瘤专委会 副主委

中国医药创新促进会药物临床研究专委会 副主委

中国抗癌协会血液病转化专委会 常委

CSCO中国抗淋巴瘤联盟 常委

CSCO中国抗白血病联盟 副主委

中国病理生理学会实验血液学分会 常委 

中国免疫学会血液免疫分会 常委

上海医学会第10届血液学分会 主委

上海免疫学会血液免疫专委会 主委

陈文明 教授

主任医师，教授，博士生导师

国际骨髓瘤工作组(IMWG)委员

亚洲骨髓瘤网(AMN)常委

中国医药教育协会血液学专业委员会主任委员

北京大众健康科普促进会副会长

中国临床肿瘤学会骨髓瘤分会副主任委员

中华医学会血液学分会浆细胞学组副主任

中国医师协会血液科医师分会骨髓瘤专委会副主任委员

中国自体干细胞移植工作组副组长

中国免疫学会血液免疫分会常委

中国抗癌协会血液肿瘤分会常委

中国老年医学学会血液学分会常委

中华医学会血液分会造血干细胞移植学组成员

中国医院协会血液学机构分会常委

傅卫军 教授

同济大学附属上海市第四人民医院血液科主任

上海医药行业协会血液转化专委会副主委

中国医药教育协会骨髓瘤专委会副主委

中华医学会血液学专委会诊断学组委员

中国医师协会骨髓瘤专委会委员

中国药品监督管理研究会细胞与基因治疗监管研究专委会委员

中国人体健康促进会浆细胞疾病专委会常务委员

亚洲骨髓瘤网委员

梁洋 教授

中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科科主任、主任医师、研究员、博导、博士后导师

华南肿瘤学国家重点实验室课题组长

中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组委员

中华医学会血液学分会中西整合医学学组委员

广东省医师协会血液科医师分会副主委

广东省高层次引进人才，珠江人才计划，中山大学“百人计划”学者

主持参与多项国家自然科学基金及省部级项目，在NEJM，Nature Reviews Disease Primers， JCO，Cancer Cell等高水平同行评议专业杂志发表多篇临床及科研文章，累计引用次数3000余次，担任Leukemia杂志通讯编辑和国际编委，同时为STTT，JITC，Cell Reports等高水平国际杂志审稿人。

审批编码：MAT-CN-2501682

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