作者：吴伟东，巩顺，陶英群，王诗邈，袁立佳，中国人民解放军北部战区总医院神经外科
脑深部电刺激(deep brain stimulation，DBS)作为一种神经调控技术，通过在脑深部核团内植入刺激电极，调控神经环路改善患者症状，广泛用于治疗运动障碍性疾病。小脑是机体重要的运动调节中枢之一，在维持随意运动、肌张力、姿势平衡方面发挥重要作用。
近年来，小脑齿状核(dentate nucleus，DN)-DBS在神经系统疾病的应用引起广泛关注。本文围绕DN-DBS手术在
1.DN-DBS 涉及的神经解剖及潜在作用机制
齿状核位于小脑深部最外侧的核团，是小脑深部最大的神经元群，其矢状面呈锯齿状，具有调节自主运动、认知、语言和感觉的功能。齿状核可分为背侧部的运动区和腹侧部的非运动区，背侧区投射至大脑皮层初级运动区和前运动区，腹侧区则投射至前额叶和后顶叶皮层区域。
齿状核参与多个神经传导通路，大脑皮层初级运动区和前运动区的
DN主要发出谷氨酸能神经纤维：
①部分纤维上行经小脑上脚(superior cerebellar peduncles，SCP)穿过对侧丘脑腹外侧核，返回至大脑皮层运动区。部分纤维穿过对侧红核发出谷氨酸能神经纤维到达丘脑腹外侧核返回至大脑皮层运动区，也可直接到达大脑皮层运动区。大脑皮层运动区发出纤维通过皮质脊髓束传递至脊髓前角运动神经元进而调控运动的计划与执行，最终使肢体的随意运动做到准确和协调。
②部分纤维下行通过脑干网状结构发出背侧网状脊髓束(抑制)和内侧网状脊髓束(兴奋)传至脊髓前角控制肌肉的张力，维持身体姿势和平衡；部分纤维下行通过红核发出红核脊髓束(兴奋)传至脊髓前角协助驱动上肢的屈肌运动并维持下肢的屈肌运动；部分纤维下行通过小脑间位核到前庭核发出前庭脊髓束(在灵长类动物中尚未得到证实)，经前庭脊髓内侧束至脊髓的下运动神经元，协调头部和颈部的运动，经前庭脊髓外侧束至各脊髓节段的下运动神经元，兴奋伸肌运动，此外前庭核发出纤维投射至小脑，参与肌张力的维持和机体姿势的调节，也经内侧纵束投射至运动眼外肌的下运动神经元，协调眼球运动、头和颈部运动。既往研究，小脑齿状核中的神经元具有自发放电和反弹兴奋两种特性。
自发性兴奋是DN神经元在静息状态下保持20至60赫兹(Hz)的放电频率，而当大脑皮层运动区接收到运动任务信号传入时，DN 神经元的放电频率会瞬间增加到160Hz，这种反弹兴奋主要通过小脑皮层的γ-氨基丁酸能神经元输入信号来调控，而DN-DBS可能是通过模拟调控“小脑-丘脑-皮层”通路中的这一特性发挥其潜在的作用机制。
2.小脑齿状核DBS的临床应用
1）小脑齿状核DBS在小脑性共济失调中的应用
小脑性共济失调是一种遗传和获得性的神经系统疾病，尚无有效的药物治疗方法。Teixeira等在1例右侧小脑半球梗塞后出现小脑性共济失调和震颤的患者进行左侧DN-DBS手术，给予低频(1.9mA，60μs，20Hz)刺激显著改善共济失调和震颤症状(分别改善了33%和50%)，持续刺激时间长达4年时间无明显副作用，显示DN-DBS手术长期的安全性。
随后Cury等报道了5例接受双侧DN-DBS治疗的小脑性共济失调，病因包括
DN-DBS通过调节异常的齿状-丘脑-皮层通路可能改善共济失调患者的症状。此外，DN发出的下行网状脊髓束和前庭核参与维持身体姿势和平衡，因此DN-DBS也可能通过调节下行纤维束改善共济失调症状，但还需进一步的基础和临床研究验证。
2）小脑齿状核DBS在卒中后运动障碍中的应用
脑卒中是一种高致死率、高致残率的神经系统疾病。Brown等报道1例因缺血性卒中后引起双侧基底节缺血缺氧性损伤并存左侧肢体肌张力障碍患者，经过两次的右侧丘脑毁损术治疗无效，行双侧DN-DBS手术给予6个月刺激后，患者的获得性肌张力障碍得到显著改善。该患者的左侧症状随着同侧小脑的刺激而改善，几个月后又在对侧小脑刺激下继续改善，提示DRTT交叉和不交叉纤维途径同时存在。小脑-皮层通路与运动功能和卒中后康复疗效高度相关。
Baker等进行了第一个人类DN-DBS对缺血性卒中后运动康复影响的I期临床试验，在近4年时间内完成12例卒中后伴上肢功能障碍患者的对侧DN-DBS手术，多数患者刺激参数为电流6.0mA，脉宽90μs，频率30Hz，患者的上肢Fugl-Meyer评分改善了7分，改善程度达到或超过了既定的最低改善阈值。同时，PET/CT观察到DN-DBS术后患侧运动相关脑区的代谢增强，尤其是腹侧前运动皮层代谢增强与患侧上肢远端运动功能改善程度相关。DNDBS具有促进皮层的可塑性和缓解肢体
齿状-丘脑-皮层通路的结构完整性与脑卒中患者上肢运动功能相关，DN-DBS通过齿状-红核- 丘脑束(Dentatorubrothalamic Tract，DRTT)传递至对侧运动皮层引起兴奋，尤其在该通路受损严重的患者中表现更为突出。此外DN-DBS也可能通过下行网状脊髓束和前庭核参与调控肌张力，因此DN有望成为脑卒中后运动功能康复神经调控疗法的关键部位。
3）小脑齿状核DBS在
运动障碍型脑性瘫痪(dyskinetic cerebral palsy，DCP)是继痉挛形式之后第二常见的脑瘫类型，是指一部分以肌张力障碍和手足徐动症为主要表现的患者。DBS已被尝试用于DCP患者的治疗，包括使用GPi和SCP为靶点，可能通过调节基底节环路和齿状-丘脑-皮层通路改善症状。Cajigas等报告了3例DCP患者行双侧DN-DBS手术，术后主观运动功能以及肌张力障碍评定运动分量表(Burke-Fahn-Marsden)都有所改善(19%~40%)。该病例的程控参数为电流1.5mA-3.3mA，脉宽60μs，频率145Hz。
DCP常见病因为围产期缺氧，而小脑受到缺血缺氧性损伤较小，因此可能成为DCP患者DBS靶点的优选区域。齿状-丘脑-皮层-脑桥-小脑环路参与维持随意运动的准确性和协调性，因此DN-DBS可能通过齿状-丘脑-皮层通路改善DCP患者症状。DN 发出的下行纤维通过红核脊髓束和前庭核参与调节肌张力和机体姿势平衡，此外通过红核脊髓束参与屈肌运动和维持，通过前庭脊髓束和内侧纵束参与协调头部和颈部的运动和伸肌运动。因此，DN-DBS可能通过调节DN下行传导通路改善DCP患者症状。GPi-DBS对于继发性肌张力障碍的疗效不如原发性肌张力障碍，随着基础和临床研究的开展，DN有望成为治疗DCP患者的潜在靶点。
4）小脑齿状核DBS在肌张力障碍中的应用
肌张力障碍是以不自主的持续或间歇性肌肉收缩引起的异常运动和姿势为特征的一类神经系统疾病，DBS用于治疗肌张力障碍常用靶点包括苍白球内侧部(GPi)和丘脑底核(STN)。Horisawa等报道了1例经双侧苍白球毁损术治疗无效的固定性肌张力障碍患者，通过双靶点穿过双侧SCP及DNDBS治疗后改善症状。
在另一个研究中，1例
基底节神经环路和小脑-丘脑通路的功能紊乱造成是肌张力障碍的潜在病因。SCP和DN 都位于齿状-丘脑-皮质通路，通过刺激DRTT可调节大脑运动皮层兴奋性，从而改善肌张力障碍和震颤症状。因此齿状核涉及的以上通路可作为肌张力障碍的潜在治疗靶点，可用于无法进行传统靶点DBS治疗的患者，但由于目前肌张力障碍患者SCP及DN 的DBS治疗均为个案报道，对于不同类型肌张力障碍的疗效有待进一步验证。
5）小脑齿状核DBS在特发性震颤中的应用
特发性震颤(essential tremor，ET)是以震颤为唯一表现的一类神经系统疾病，最常累及手部。DBS治疗ET靶点通常选择VIM 及后丘脑底区(posterior subthalamic area，PSA)。Paraguay等报道了1例ET患者因脑萎缩及脑白质病，考虑出血的风险高而采用双侧DN-DBS治疗(左侧：1.6mA，78μs，138Hz；右侧：1.2mA，117μs，138Hz)，术后1年震颤评分(Fahn-Tolosa-Marin)降低了48%，同时书写功能也得到了显著改善。
既往研究认为，DBS治疗ET的疗效与电极位置距离DRTT相关，PSA靶点更接近DRTT较VIM 靶点有更大的改善。DN 和SCP 作为小脑半球的输出结构和DRTT的起点，也被认为是DBS治疗震颤的良好替代靶点。但目前仍缺乏更大病例的临床研究比较DN 和VIM 或PSA 治疗特发性震颤的疗效差异。
3.总结与展望
综上所述，DN-DBS作为一种神经调控技术，在治疗肌张力障碍、震颤、共济失调、脑瘫及卒中后运动障碍等神经系统疾病中展现出广阔的应用前景。尽管已有的研究初步验证了其疗效和安全性，但DN-DBS在作用机制、临床应用方面仍有诸多挑战。未来需要利用多模态影像学技术结合基础研究，深入探索DN 及其相关环路的神经调控作用。DN-DBS在神经系统疾病中的应用将不断推广，有望成为神经调控的重要组成部分。
来源：吴伟东，巩顺，陶英群，等.小脑齿状核脑深部电刺激术治疗神经系统疾病的研究进展[J].立体定向和功能性神经外科杂志，2024，37(06)：379-382.
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