作者：李霜，宋天彬，杨畅，王静娟，张春，卢洁，首都医科大学宣武医院放射与核医学科

帕金森病(Parkinson disease，PD)是黑质致密部(substantia nigra pars compacta，SNPc)中多巴胺能神经元进行性丧失导致的与年龄相关的神经退行性疾病。左旋多巴是治疗PD最有效的对症药物，能从根本上恢复纹状体突触多巴胺水平，对运动功能至关重要；然而，长期使用可导致异常不自主运动(abnormal involuntary movement，AIM)，即左旋多巴诱导异动症(levodopa-induced dyskinesia，LID)，主要表现包括舞蹈症、肌张力障碍、颤搐、肌阵挛等运动障碍。约30% PD患者于左旋多巴治疗3年后可出现LID，而整个治疗过程中约80%可出现LID；其发生率与发病年龄、病程、疾病严重程度和左旋多巴治疗时间有关。

分子成像技术可在分子水平上识别脑功能活动的微小变化；PET脑成像结合靶向分子探针可活体检测显像剂在分子水平的摄取分布情况，从而可视化反映脑功能及代谢改变，可用于早期诊断PD 伴LID、评估疾病严重程度及监测进展。本文就PET分子成像用于PD伴LID的研究进展进行综述。

1. PD伴LID机制

PD伴LID机制与基底神经节网络功能改变有关，主要为长期应用左旋多巴导致多巴胺神经元调节直接通路与间接通路失衡。直接和间接通路是基底神经节中的2条重要通路；释放到突触间隙的多巴胺可通过D1受体激活内侧苍白球(globus pallidusinternal，GPi)和黑质网状部(substantia nigra parsreticulate，SNPr)的直接通路，并通过D2受体抑制外侧苍白球(globus pallidus external，GPe)的间接通路。

PD患者SNPc神经元退行性变导致纹状体多巴胺稳态被破坏，使投射到GPe的间接通路活性增加，直接通路活性降低，从而导致输出核(GPi/SNPr)过度激活，丘脑-皮质神经元过度抑制，造成运动功能减退；而长期外源性补充左旋多巴可促进直接通路过度激活，导致对输出核(GPi/SNPr)的抑制增加，从而造成丘脑皮层神经元异常激活，使不自主运动增加。

2. PET分子成像

2.1 18F-FDG PET成像

18F-FDG是目前应用最广泛的脑显像剂，可于细胞水平准确检测脑葡萄糖代谢水平，反映神经元活性。有研究建立单侧纹状体病变PD大鼠模型，18 F-FDG PET示non-LID组运动区(小脑、脑干和中脑运动区)代谢亢进，皮质区代谢减退；与之相比，LID组患侧小脑、中缝核和脑干区域葡萄糖代谢显著增高，纹状体和前额叶皮层代谢明显减低，其纹状体代谢减低可能与内源性多巴胺对抑制性D2受体的亲和力高于激活性D1受体有关。PD患者、特别是PD伴LID患者接受左旋多巴治疗时，可见脑血流量增加，壳核等关键皮层下区域的大脑代谢率降低。

文献对10例PD患者(其中5例伴LID)行18F-FDG PET和灌注相MR扫描，结果显示，以壳核高灌注/低代谢指标诊断LID的敏感度为80%、特异度为80%，即其可作为诊断LID的潜在生物标志物。

2.2 18 F-二羟苯丙氨酸(dihydroxyphenylalanine，DOPA)PET成像

18 F-DOPA PET成像可评估黑质纹状体氨基酸脱羧酶于催化反应下生成多巴胺的能力。PD伴LID患者出现运动症状之前，壳核中部分多巴胺能末梢已死亡。文献对31例PD患者行18F-DOPA PET脑成像，并采用定量分析技术测量18F-DOPA 有效分布体积比(effective distribution volume ratio，EDVR)；结果显示，平均6.8年随访期间，35.48%(11/31)患者出现LID；与未出现LID 者相比，LID患者基线壳核EDVR显著减低；且Kaplan-Meier生存曲线显示，相比基线壳核EDVR较高的PD患者，EDVR较低者生存率更低。

有研究分析9例PD伴LID患者18F-DOPA PET脑成像数据，结果显示LID程度和病程均与Hoehn-Yahr(H-Y)分期、统一PD评分量表(unified PD rating scale，UPDRS)评分呈正相关，与壳核部18 F-DOPA摄取呈负相关；且苍白球内侧18 F-DOPA摄取随LID进展逐渐降低，表明苍白球内侧多巴胺储存和功能丧失与LID进展有关。

2.3 多巴胺转运体(dopamine transporter，DAT)分子显像

常用DAT PET靶向显像剂主要包括11 C-哌甲酯(11 C-methylphenidate，11C-MP)、11 C-2β-甲氧甲酰-3β-(4-氟苯基)托烷[11 C-labeled 2β-carbomethoxy-3β-(4-fluorophenyl)tropane，11C-CFT]和18 F-N-3-氟代丙基-2β-羧甲氧基-3β-(4-碘苯基)降托烷[18 F-N-3-fluoropropyl-2-beta-carboxymethoxy-3-beta-( 4-iodophenyl)nortropane，18F-FP-CIT]，其中临床应用最广的是18F-FP-CIT。

文献对421例首次接受左旋多巴治疗的PD患者行18 F-FP-CIT PET脑成像，2年随访结果显示65例出现LID；其中，早发型LID后壳核DAT活性显著低于晚发型，且其DAT 活性减低与出现LID较早显著相关。

有研究分析634例PD患者18F-FP-CIT PET脑成像数据，采用定量分析技术测量每个纹状体亚区多巴胺转运蛋白含量，并计算多巴胺丢失程度与后壳核多巴胺比值[即亚区比值(inter-subregional ratio，ISR)]；结果显示ISR较高与LID发生较早相关，且中-重度突触前多巴胺能末端丢失可诱导多巴胺不受控制地释放。亦有研究分析127例PD患者18F-FP-CIT PET脑成像数据发现，平均3.4年的随访期间，其中35例发生LID；与无LID患者相比，LID患者壳核多巴胺转运蛋白活性更低，且前壳核、后壳核和整个壳核DAT 摄取是LID的影响因素。

2.4 Ⅱ型囊泡单胺转运体(vesicular monoamine transporter type 2，VMAT2)分子显像

VMAT2是负责将单胺从胞质内转运至突触囊泡的蛋白质，其显像剂主要为11C-二氢丁苯那嗪(dihydrotetrabenazine，DTBZ)及衍生物18F-FP-DTBZ。文献纳入接受18F-FDG和18F-FP-DTBZ(18 F-AV 133)PET脑成像的135例PD患者，其中致残性LID 22例、非致残性LID113例；结果显示，致残性组病程更长、H-Y分期更高、临床症状更严重、睡眠行为障碍发作更频繁、左旋多巴服用剂量更高，而组间黑质纹状体区域多巴胺、皮质和皮质下区域18F-FDG代谢均无显著差异。

2.5 突触后膜分子显像

突触后膜功能显像剂是多巴胺能神经元受体，目前常用亲和性较低的11C-raclopride及亲和性较高的18 F-fallypride；前者可反映释放至突触间隙的多巴胺数量，后者可评价除纹状体外其他脑区的D2受体分布和功能。

有研究纳入12例PD不伴LID患者、24例PD伴LID患者及12名健康对照者，结果显示，与PD不伴LID 患者相比，PD 伴LID 患者尾状核和壳核11C-raclopride摄取显著降低，其中尾状核降低13%、壳核降低17%；PD患者纹状体多巴胺D2受体结合长期下调可能为慢性多巴胺能治疗诱导或独立于治疗发生，此为突触后多巴胺能系统对黑质纹状体神经元进行性退变的结构性适应结果。

11C-raclopride PET脑成像是检查D2/D3受体密度的金标准，但其无法区分D2与D3受体，且主要反映D2受体水平。11C-(+)-PHNO是新型D3受体放射性显像剂，对D3受体的选择性高于D2受体20倍以上。

研究纳入12例PD不伴LID患者、12例PD伴LID患者及18名健康对照者，结果显示，与健康对照组相比，PD伴LID患者D3受体丰富区域(苍白球、腹侧纹状体及黑质纹状体)11C-(+)-PHNO摄取增高了27%，而PD不伴LID患者增高了15%，且PD伴LID患者增高程度显著高于不伴LID者。

2.6 血清素能神经系统分子成像

血清素能末端可表达芳香族L-氨基酸脱羧酶(aromatic L-amino aciddecarboxylase，AADCD)，将外源性左旋多巴转化为多巴胺。PET显像剂11C-DASB是评估体内血清素能末端的可靠工具。11C-DASB研究显示，血清素能转运蛋白(serotonergic transporter，SERT)与DAT 比值随PD进展、出现LID而逐渐增加。此外，5-羟色胺能、去甲肾上腺素能、胆碱能、腺苷能等PET显像剂均可用于评估PD伴LID。

3. 小结及展望

PET分子成像可检测显像剂在分子水平上的摄取分布情况，可视化反映PD伴LID患者脑功能及代谢，有助于临床实现早诊断及早治疗。然而，由于PD伴LID机制的复杂性，未来还需进行不同显像剂的多模态PET分子成像研究，分析LID潜在发病机制，提高PET脑成像用于其早期诊断和评估疗效等方面的价值。

来源：李霜,宋天彬,杨畅,等.PET分子成像用于帕金森病伴左旋多巴诱导异动症研究进展[J].中国医学影像技术,2024,40(05):774-778.

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