作者：程楚男，胡丹丹，康非吾，同济大学附属口腔医院口腔颌面外科

α-酮戊二酸（AKG）是三羧酸（TCA）循环的关键中间体，参与了一系列对氧依赖能量衍生至关重要的反应。此外，AKG通过线粒体氧化磷酸化参与三磷酸腺苷（ATP）的生成，并作为谷氨酸脱氢酶（glutamate dehydrogenase,GLUD）的底物，参与氨基酸和蛋白质的生物合成。随着研究的不断深入，AKG的生物学作用被不断揭示，其在口腔医学领域的研究也被逐渐报道，本文对近年来AKG的生理功能及其在口腔医学领域的研究进展进行综述。

1. AKG的生理功能

1.1 AKG与表观遗传学

表观遗传是指在遗传和环境因素的相互作用下，机体产生的不因DNA序列变化而形成的稳定且可遗传的基因表达水平及功能改变。非编码RNA、DNA甲基化和组蛋白修饰是表观遗传调控DNA表达的主要方式。近年来，AKG在表观遗传学领域的作用机制逐渐成为研究热点。

1.1.1 调控骨代谢

Żurek等研究表明，AKG增加了JNK、mTOR、S6K1和S6的磷酸化，降低了细胞外调节蛋白激酶1/2（extracellular regulated protein kinases 1/2,ERK1/2）的磷酸化，激活JNK和mTOR/S6K1/S6信号通路促进成骨细胞的分化。Morganti等研究发现，AKG通过催化组蛋白去甲基化，能够引起成骨相关基因的转录激活，促进间充质细胞的成骨分化。AKG通过去甲基化抑制组蛋白H3K9的甲基化，上调Slc7a11，对破骨细胞形成具有负调控作用。

此外，AKG通过调节组蛋白甲基化，降低了整体的H3K9me3和H3K27me3水平，进而上调骨形态发育蛋白（bone morphogenetic protein,BMP）信号表达，改善老龄小鼠骨髓间充质干细胞的衰老相关表型。AKG通过表观遗传学调控骨代谢的新发现，为AKG治疗骨缺损及骨流失相关疾病奠定了理论基础。

1.1.2 免疫调节

免疫调节是机体维持自身生理动态平衡与相对稳定的关键。AKG可增强TET介导的DNA去甲基化，促进M2巨噬细胞极化，有利于预防和治疗炎症性疾病。Liu等的研究表明，AKG能够通过JMJD3依赖性调控增强M2巨噬细胞的激活并控制M2巨噬细胞的代谢重编程。此外，AKG可抑制编码CD62L的DNA甲基化区域组蛋白和DNA甲基化以增强CD8+T细胞的活化，进而促进记忆T细胞的分化。

以上研究表明AKG对炎症性疾病和免疫相关疾病的防治具有重要作用，可能成为治疗牙周炎、牙龈炎等口腔相关炎症性疾病的辅助药物。

1.1.3 其他

Yuan等研究发现，AKG通过JMJD3抑制H3K27甲基化水平，调控肝脏糖异生关键酶表达和活性，能够改善糖尿病高血糖。AKG可通过加强DNA去甲基化，促进米色/棕色脂肪生成，从而逆转肥胖。此外，AKG作为决定代谢速率的中间体和多种酶的共底物，能够通过代谢表观遗传学轴来调节肾功能。

1.2 AKG与自噬

AKG可通过促进线粒体自噬清除受损线粒体，也可促进自噬特异性GATA转录因子的表达从而增加自噬通量，对细胞衰老起到保护作用。恢复AKG水平可以促进细胞自噬，进而拯救细胞凋亡。

1.3 AKG的抗衰老作用

AKG在机体中具有清除活性氧簇（reactive oxygen species,ROS）的重要作用，是一种不可忽视的抗氧化分子。AKG通过脱羧的方式可以很容易地中和过氧化氢、超氧化物等活性物质。此外，AKG结构中含有的酮基可与活性氧和氮簇（reactive oxygenandnitrogenspecies,RONS）直接反应生成琥珀酸、水和二氧化碳，从而起到强效清除RONS的作用。Asadi等研究发现，AKG能够抑制雌性小鼠慢性炎症、清除ROS，显著延长小鼠寿命。Wang等研究发现，AKG也可通过降低ROS来改善衰老间充质干细胞的功能和年龄相关特征，有效地对抗年龄相关的骨质流失和骨质疏松。

2. AKG在口腔医学领域的研究

2.1 AKG与牙周疾病

近年来的研究发现，AKG与牙周疾病密切相关。Balci等发现牙周炎患者唾液中谷氨酸（glutamate,Glu）和谷氨酰胺（glutamine,Gln）的含量显著升高。AKG作为Glu和Gln的重要来源，提示了AKG与牙周炎的潜在关系。

Yu等研究发现，牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis,Pg）能够抑制骨髓来源巨噬细胞（bone marrow-derived macrophages,BMDMs）中AKG的产生，添加AKG可以挽救Pg介导的炎症反应。贾凌璐研究发现，AKG对牙周膜干细胞（periodontal ligament stem cells,PDLSCs）成骨分化能力有正向调控作用，添加适量AKG可以有效促进PDLSCs的成骨分化。这些研究展示出AKG多方面的调控能力，为其成为治疗牙周疾病的干预靶点提供了理论依据。

2.2 AKG与口腔头颈部肿瘤

近年来，AKG在口腔头颈部肿瘤领域的研究成为热点。张艳靖等发现干扰环状RNA BICD2可抑制口腔鳞状细胞癌细胞谷氨酸的代谢和AKG的生成，有利于抑制癌细胞增殖、迁移和侵袭。Okazaki等研究发现，头颈部鳞状细胞癌细胞在GLUD作用下，AKG生成增多，进而驱动氨基酸和线粒体代谢，导致RNOS的生成，触发氧化损伤。此外，Gln-AKG-CECR2信号轴有助于喉鳞状细胞癌的肿瘤生长，AKG的缺失能增强肿瘤细胞增殖。与AKG相关的这些研究提示，AKG可能是治疗口腔头颈部肿瘤的潜在靶点，其代谢水平也可能是预测靶向治疗口腔头颈部肿瘤敏感性的重要指标。

2.3 其他

AKG可能与颌面部发育畸形有关。Delgado等报告了一种与酮戊二酸相关的面部畸形，表现为额头突出，鼻桥宽而凹陷，基部鼻宽，耳廓前后轴旋转，长耳道，内眦赘皮。YANG等发现，含AKG的速溶面霜能显著平滑皮肤、减少眼部皱纹和鼻皱襞。该研究拓宽了AKG在口腔颌面美学领域的应用。

3. 展望

AKG作为TCA循环中重要的代谢产物，在骨代谢、免疫调节、抗氧化等方面广泛参与并发挥重要作用。AKG表现出的抑制Pg介导的炎症、促进PDLSCs成骨分化等生物学功能，预示着AKG在口腔炎症相关疾病的治疗、牙周组织再生、牙槽骨及颌骨损伤修复等口腔医学领域具有广阔的应用前景。随着代谢组学技术的不断进步，AKG也可能成为预测靶向治疗口腔头颈部肿瘤敏感性的重要指标。

但目前AKG在口腔医学领域的研究相对较少，因此AKG在口腔炎症性疾病、口腔颌面部软硬组织再生及口腔头颈部肿瘤等领域发挥的作用及机制可能成为未来的研究热点。此外，AKG极易在消化系统内被肠道吸收及被微生物分解代谢，对外周组织利用率极低，未能充分发挥其生物学价值。因此，设计合适的载药体系或联合用药来提高AKG的生物利用度或将成为另一研究重点。

来源：程楚男,胡丹丹,康非吾.α-酮戊二酸的生理功能及其在口腔医学领域的研究进展[J].口腔颌面外科杂志,2024,34(03):231-233.

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