作者：高世龙，张培福，王恩强，王启芳，姚泽宇，青海红十字医院麻醉科

2018年围术期相关认知命名工作组发布的建议将谵妄分为苏醒期谵妄(emergence delirium， ED)和术后谵妄(postoperative delirium， POD)。ED指在手术后几分钟或几小时内诊断出的谵妄，包含了在复苏室苏醒的阶段。而POD是指在术后几天内、最长1周或直到出院前诊断出的谵妄，它是以注意力障碍、记忆障碍、意识水平波动、思维混乱、睡眠周期和情绪障碍为特征的急性脑功能障碍，主要出现在术后24～72 h。

一项Mate分析指出POD是住院患者发生远期认知功能障碍和短期病死率的独立危险因素，能够导致患者医疗费用增加、术后恢复质量下降和时间延长、并发症发生率增加、出院时间延长以及再次入院的可能性增加。POD多发生在65岁以上的老年人，年龄每增长1岁，发生谵妄的风险增加1.15倍。

相比较而言，超过80岁的老年人发生谵妄的概率更高。据研究报道，接受手术治疗的患者中11%～51%的患者都会发生POD，特别是接受心脏手术和重大非心脏手术的老年患者发生率最高。

《中国老年患者术后谵妄防治专家共识》显示心脏手术患者POD发生率为5.5%～46.0%，65岁以上非心脏手术患者POD发生率为6.1%～57.1%，总体发病率为11.1%，其中神经外科手术发病率最高，达到了57.1%，紧随其后的是上腹部手术，发病率为18.1%，胸科手术和脊柱与关节手术的发病率分别为16.3%和15.2%。

国外一项研究调查显示，大于65岁的老年患者POD总体发生率为12.0%，其中妇科手术发生率最低(4.7%)，心胸外科手术发生率最高(13.7%)。根据临床表现将POD分为3种类型，(1) 约占1/4的高活动型谵妄：患者的临床表现多为不同程度的躁动、胡言乱语，多伴有攻击性动作和定向障碍，一般比较容易被医护或家属关注。(2) 约占1/2的低活动型谵妄：临床表现多以安静不动、沉默不语、运动迟缓、嗜睡和互动减少为特点，临床症状不典型，常被医护人员及家属忽视。(3) 约占1/4的混合型谵妄：同时具有高活动型和低活动型的部分临床表现，可在不同时间分别表现为躁动或嗜睡。

谵妄患者易产生相关并发症进而引起不良预后，短期谵妄可增加患者急性呼吸窘迫综合征、非计划拔管等风险；长期谵妄会导致患者认知功能障碍、精神心理健康受损、生活质量下降。谵妄患者及其家属承受着巨大的痛苦，甚至可能导致创伤后应激障碍、抑郁和焦虑等心理疾病。

1. POD的诊断、预防及治疗

到目前为止POD尚无明确的实验室诊断标准，国际上将美国精神病学会第5版《精神障碍诊断和统计手册》(DSM-V)和《国际疾病和相关健康问题统计分类》第10版(ICD-10)作为公认的诊断依据，美中不足的是需要有经验的精神科医师，通过床旁详细的访谈性和观察性神经精神评估。确诊依据主要是临床表现，包括注意力障碍、意识状况异常和认知功能障碍，伴随急性起病、病程波动的特点。

由于POD金标准的诊断过于专业复杂，Inouye等建立了目前应用最广范的诊断方式——意识模糊评估量表(the confusion assessment method， CAM)。该评估量表具有94%～100%的敏感性和90%～95%的特异性，对于非精神心理专业的医师和护士比较友好，容易掌握，方便筛查谵妄。

CAM评估分为4个主要方面：(1) 急性起病或意识状态的波动性改变；(2) 注意力不集中或集中困难；(3) 思维混乱；(4) 意识水平改变。同时具(1)和(2)，以及具备(3)或(4)其中一项，即可诊断POD。在临床使用过程中，根据不同场景特殊患者需要，又发明了不同的衍生量表，如针对重症监护室患者的谵妄评估法(CAM-ICU)、基于CAM的3分钟诊断法(3D-CAM)等。虽然POD的发生率高，但研究发现高达40%的谵妄通过积极的多手段干预是可以预防的，预防是降低POD发生率的关键。

住院患者在围术期处于相对应激的状态，在此期间周围环境变化和身体内部应激改变带来的刺激是发生POD的重要诱因。尽可能在围术期通过必要措施控制相关的不良诱因，可以降低POD的发生率。《中国老年患者术后谵妄防治专家共识》建议的综合性防治措施包括：(1) 术前积极评估谵妄发生的风险，对于高风险患者，应积极采取相应的干预措施；(2) 术中应重点关注手术和麻醉方面的管理。针对老年人应尽可能选择创伤小、时间短的手术方式，尽量不干扰人体的正常生理功能；(3) 术后完善疼痛管理、术后康复和并发症的防治，鼓励早期下床活动，积极配合康复运动。

目前对于老年患者POD的治疗还没有成熟有效的治疗方案，尽管一项针对老年患者非心脏手术的随机、双盲、安慰剂对照临床试验显示，预防性给予低剂量右美托咪定可显著减少老年患者术后前7 d内谵妄的发生率。但临床中药物治疗POD的效果有限，推荐多学科团队提供综合性非药物干预，主要措施是去除诱因、纠正病因、充分镇静镇痛、控制精神状态、改善睡眠为主。

2. POD的发病机制

目前关于POD的发病机制有众多的模型假说来解释，但大多数假说来自于动物模型，而直接来自人类的研究证据非常有限。总的来说，谵妄是多种因素共同作用的结果。研究报道的机制假说主要包括神经炎症学说、神经递质学说、氧化应激学说、睡眠-觉醒周期障碍学说、肠道菌群紊乱学说、遗传学说、脑电暴发抑制学说以及大脑网络连接变化学说。

单一的机制假说可能无法完全阐明POD的发生发展，相反，几组不同的假说因素相互作用会导致大脑中大规模神经元网络的破坏，从而导致急性认知功能障碍，进而发生谵妄。围术期手术、麻醉等应激使机体产生急性炎症反应，异常的应激反应导致先天免疫系统促炎性转变，可进一步引起中枢神经系统炎症反应从而导致POD，并且白细胞水平、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-6、IL-8、IL-10、C反应蛋白水平升高。其中TNF-α和IL-6的产生被认为是POD认知障碍的主要原因，并且这一过程在老年人中可能会加剧。

Munster等进行了尸检病例对照研究，发现谵妄患者脑内小胶质细胞活性增高，IL-6水平增加，进一步证明了谵妄的炎症机制。也有研究者认为DNA甲基化水平的变化可能是谵妄风险增加的最初分子机制。麻醉与手术产生的应激性创伤不仅能够激活外周和中枢系统的炎症级联反应，还能产生氧化应激损伤，外周氧化应激能够破坏血脑屏障的完整性，促进炎性细胞因子及过氧化物进入大脑，从而诱发或加重中枢神经系统炎症而引起术后谵妄。

Lin等的研究结果表明脑内许多神经递质包括乙酰胆碱、多巴胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸等与POD的发生密切相关，支持了神经递质假说。Qin等通过对褪黑激素调节细胞NOTCH3/NF-κB信号通路的研究发现，睡眠-觉醒周期障碍及脑缺血、脑缺氧导致脑代谢紊乱引发了脑功能障碍。由神经、内分泌、免疫系统参与组成的脑-肠轴理论认为，术前常规的肠道准备可能会干扰正常肠道微生物群的成分和活性，增加患者POD发生率，进一步发现拟杆菌属和韦荣球菌属可能为POD的危险因素，欧陆森菌属可能是POD的保护因素。

脑电暴发抑制学说认为POD的发生与全身麻醉术中的麻醉深度相关，麻醉过深会增加脑电暴发抑制，从而增加POD风险。大脑是一个高度重组和相互关联的结构，其功能允许感觉信息和运动反应的复杂整合，谵妄代表感觉信息和运动反应的整合和适当处理方面的可变故障，POD患者脑电图的研究结果支持这个理论。近年来基于谵妄的遗传基因易感性提出的遗传假说开辟了新的研究方向，一项荟萃分析发现基因APOE4、多巴胺转运体基因SCL6A3、多巴胺受体2基因、糖皮质激素受体、褪黑激素受体和线粒体DNA单倍型与POD存在一定联系。

3. 艾司氯胺酮与POD的相关研究

艾司氯胺酮发挥麻醉和镇痛作用，不仅是通过非竞争性结合NMDA受体的苯环己哌啶位点抑制谷氨酸对该受体的激活，从而使神经元活动减弱，还可以与阿片类受体中的μ受体和δ受体结合产生镇痛作用，同时能够抑制痛觉过敏，对NMDA受体的亲和力是氯胺酮的3～4倍，镇痛效果是氯胺酮的2～2.5倍，药理作用位点和机制与氯胺酮基本一致。波兰的一项前瞻性、嵌套式病例对照研究从基因多态性角度研究术后谵妄的发病机制，结果表明NMDA受体NR3A亚基的遗传变异和功能紊乱可能是发生POD的机制之一。

一项纳入160名健康男性志愿者的Ⅳ期临床药物试验表明，艾司氯胺酮可以增加大脑中葡萄糖和乳酸含量，减少支链氨基酸和酪氨酸表达量，同时增加血清素和去甲肾上腺素的作用，并有助于改善抑郁和认知障碍，因此可被用于预防POD。罗静雅等研究发现，小剂量(0.5 mg/kg)艾司氯胺酮不仅能够降低全身麻醉老年患者术后7 d内POD的发生率，还能降低术中阿片类镇痛药和血管活性药的使用量。

任红等研究发现，在全麻下行髋关节置换术的老年患者中，艾司氯胺酮可能通过抑制炎症反应、减轻脑损伤来减少老龄患者POD的发生。一项蛛网膜下腔阻滞联合髂筋膜神经阻滞的骨科研究显示，术中持续泵注小剂量(0.3 mg/kg)艾司氯胺酮可为老年髋部骨折患者围术期提供更完善的镇痛和镇静，降低术后早期(3 d内)POD的发生风险。一项研究对比了右美托咪定和艾司氯胺酮的效果，发现两者均可用于预防老年胸外科患者麻醉后的谵妄和伤害性过敏反应，但艾氯胺酮在镇痛效果、改善不良情绪和睡眠、稳定术中血流动力学方面均优于右美托咪定。

有研究者发现在老年衰弱患者行胃肠道肿瘤根治术中给予小剂量艾司氯胺酮，可以降低衰弱患者POD的发生率。杨子健等在老年髋关节置换麻醉前用0.2 mg/kg艾司氯胺酮复合咪达唑仑进行诱导，可以降低患者POD的发生率，可能与减轻谷氨酸引起的HT22细胞凋亡和坏死有关。王妮等在80例行食管癌根治术的老年患者中研究发现，围术期应用艾司氯胺酮可降低食管癌根治术后老年患者的钙结合蛋白β(S100β)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平及POD发生率，其机制可能与艾司氯胺酮的抑制炎性反应有关。

同样的，曹彬等也将小剂量艾司氯胺酮应用在胃肠道手术麻醉诱导期，发现其不仅可以减轻手术患者麻醉诱导中的血流动力学波动，还能降低POD的发生率。艾司氯胺酮不仅应用于老年患者，也被应用在儿童患者中。有研究发现麻醉结束时给予0.2 mg/kg艾司氯胺酮安全有效地降低了接受扁桃体切除术和/或腺样体切除术的学龄前儿童ED的发生率和严重程度以及术后疼痛。

然而，一项纳入230名患儿的研究得出了相反的结论，给予单次全麻诱导量(0.46 mg/kg)艾司氯胺酮可能增加全身麻醉学龄前儿童ED的发生率。在儿童内窥镜检查中，与纳布啡对比，艾司氯胺酮联合异丙酚组内窥镜置入成功率较高，所需异丙酚总量较少，血流动力学较纳布啡组更稳定，但艾司氯胺酮组苏醒期躁动、复视等不良反应发生率较高。这些研究也说明，艾司氯胺酮在儿童中的作用尚不明确，需要更多的临床证据。

4. 总结与展望

尽管到目前为止POD确切的发病机制尚不明确，相关探索研究仍处于早期阶段，但是通过采取积极的筛查与干预措施可以有效地减少其发生，减少可能带来的不良临床结局。目前在老年患者中使用艾司氯胺酮防治POD的效果尚无定论，相关的高质量临床证据较少，急需大样本、多中心、前瞻性的随机对照临床试验，为防治POD探索出新的道路。

来源：高世龙,张培福,王恩强,等.艾司氯胺酮与术后谵妄的研究进展[J].中国临床研究,2024,37(08):1164-1167.

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