作者：牙红连，徐海平，彭浩强，右江民族医学院研究生学院；蒙兰，右江民族医学院附属医院

脑卒中是一种损害中枢神经系统（central nervous system，CNS）的急性脑血管疾病，其中缺血性脑卒中占卒中患者总数70%~80%，具有发病率高、致残率高、病死率高、复发率高、经济负担高五大特点。近年随着静脉溶栓治疗和机械取栓术的发展，部分患者预后得到改善，但由于治疗时间窗限制、出血转化风险以及其他并发症，缺血性脑卒中治疗仍面临重大挑战。

小胶质细胞是中枢神经系统的一种特殊、可自我更新的巨噬细胞群，是第一个对缺血性损伤做出反应的免疫细胞。根据其不同极化状态，小胶质细胞可分为促炎（M1）型和抗炎（M2）型。M1 型小胶质细胞通过释放促炎因子加剧神经损伤，而M2 型则通过分泌抗炎因子和神经营养因子促进组织修复和神经保护。因此，调控小胶质细胞极化状态被认为是缺血性脑卒中的潜在治疗策略之一。

近年来，肠道微生物群与中枢神经系统之间的“肠-脑轴”联系受到广泛关注。研究表明，肠道菌群及其代谢产物对中枢神经系统的免疫调节和炎症反应具有显著影响。在缺血性脑卒中，肠道微生物失调不仅会加剧神经炎症，还会通过其代谢产物影响小胶质细胞的活化状态，从而对脑损伤和修复过程产生影响。本文对近年小胶质细胞与肠道微生物在缺血性脑卒中的协同作用及其潜在治疗策略进行综述，揭示靶向小胶质细胞与调控肠道菌群的缺血性脑卒中治疗新策略。这些策略不仅为缺血性脑卒中提供新的治疗思路，也可能揭示更广泛的神经系统疾病治疗潜力。

1. 小胶质细胞微观活动对缺血性脑卒中的影响

1.1 小胶质细胞在缺血性脑卒中的双重作用

小胶质细胞是中枢神经系统主要免疫细胞，是抵御损伤和炎症的第一道防线。小胶质细胞具有高度可塑性，在缺血性脑卒中发展中发挥着免疫损伤和神经保护双重作用，其两种不同极化类型（M1 型与M2型）的特征和表型转换由细胞内外的局部信号决定。

M1 型小胶质细胞被视为一种促炎和神经毒性状态，其表面表达CD86、CD68 等，由Toll 样受体（Toll-like receptors，TLR）和干扰素γ（interferon- γ，IFN-γ）信号通路诱导激活，释放出促炎细胞因子、趋化因子和神经毒性物质，例如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor- α，TNF- α）、白细胞介素（interleukin，IL）-6、IL-12、IL-18、IL-1β 和一氧化氮（nitric oxide，NO）等，加重局部炎症反应，破坏血脑屏障，造成神经细胞死亡，导致脑缺血后二次损伤。

相反，M2 型小胶质细胞通过分泌抗炎因子、转化生长因子等发挥神经保护作用，如分泌的IL-4、IL-10、转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）、精氨酸酶-1（arginase-1，Arg-1）等抑制炎症因子、促进组织修复与再生。研究显示，M2 型小胶质细胞可释放神经营养因子和生长因子等促进神经元再生，或者通过上调TGF-α 表达水平，在髓鞘、血管及神经元修复和再生过程中发挥着关键作用，是缺血性脑卒中后促进脑保护的主要靶点。

1.2 小胶质细胞极化调控在缺血性脑卒中的治疗作用

1.2.1 药物调节小胶质细胞极化： 调节小胶质细胞的极化状态是缺血性脑卒中的一个潜在治疗策略。多项研究发现：米诺环素、依达拉奉、替格瑞洛等药物可通过调节相关信号通路，如p38 MAPK和NF-κB，抑制M1 型小胶质细胞活化，促进其向M2型转化，从而减轻神经炎症并改善卒中后神经功能。这些药物通过抑制促炎因子表达和增加抗炎因子释放，在卒中后神经保护中发挥重要作用。

1.2.2 外泌体疗法： 外泌体是一种细胞间通讯的微小囊泡，具有传递生物信号和调节免疫反应的功能。外泌体凭借其体积小、稳定性好的特点，在神经元和胶质细胞中充当药物载体、传递信息并发挥免疫调节作用，成为近年新的研究热点。M2 型小胶质细胞源性外泌体通过抑制炎症反应，促进错误折叠和聚集蛋白降解，抑制神经元自噬，促进神经发生和血管再生等多种机制，发挥缺血性脑卒中后脑保护作用。

在卒中背景下，细胞外囊泡（extracellularversicle，EV）已被证明可促进细胞间miRNA转移，进而影响小胶质细胞转录后基因调控，从而增加M2 标志物表达；在大脑中动脉闭塞（middle cerebral arteny occlusion，MCAO）后将以IL-4 处理的小胶质细胞衍生的EV 输注到小鼠体内，可有效促进缺血性脑卒中慢性阶段小胶质细胞极化为M2表型。因此，寻找可行性外泌体调控方法，通过外泌体机制影响小胶质细胞的微观机制，以达到其在神经炎症反应中发挥抑制神经损伤作用或许会成为一种很有前途的新疗法。

1.2.3 中药提取物调控： 现代医学研究发现中药具有多靶点、多通路、双向调控等特点，在减少缺血性脑卒中后的促炎反应中具有巨大潜力。研究发现，中药成分可调节小胶质细胞极化，在短暂性大脑中动脉闭塞（transient middle cerebral artery occlusion，tMCAO）大鼠模型研究中发现，黄芪甲苷在脑缺血/再灌注后导致M2 型小胶质细胞标志物表达增加，M1 型小胶质细胞标志物表达水平降低，同时增加神经营养因子和生长因子表达水平，进而促进神经功能恢复。

研究显示，姜黄素及其活性成分可通过调节JAK2/STAT3/Drp、NF- κB/Nrf2、JAK/STAT3、PI3K/Akt 等途径，促进小胶质细胞向M2 型极化，减少IL-1β、NO和TNF-α 等促炎介质释放，增加IL-10 等抗炎介质表达。同样研究证实，白藜芦醇可穿过血脑屏障介导小胶质细胞极化，减少炎症介质（如IL-1β、TNF-α 和活性氧）产生，发挥神经保护作用。还有研究发现，棉籽油可显著降低小胶质细胞M1 型极化，抑制TLR4 和NF-κB蛋白表达，减少IL-1β、IL-6 和TNF-α 释放，改善神经功能缺损。鉴于中医药丰富的成分和悠久的历史，无论是现代科学理论研究还是临床研究，未来都值得关注。

2. 肠道菌群与缺血性脑卒中

2.1 肠道菌群与缺血性脑卒中的交互作用——肠-脑轴

肠道菌群是人体内一个复杂且动态的生态系统，主要由拟杆菌门和厚壁菌门等构成，承载着免疫调节与代谢调控等多项关键功能。正常肠道菌群处于动态平衡，但其平衡状态会因肠道环境改变而被打破。肠道和大脑之间存在通过肠道微生物群的双向通讯，中枢神经系统与胃肠道通过神经递质、激素、免疫和其他分子信号之间进行双向调节的通路被称作微生物-肠-脑轴（microbial-gut-brain，MGB），即肠-脑轴。

近年来，随着对MGB研究深入，人们逐渐认识到肠道菌群在中枢神经系统健康与疾病的重要作用。在缺血性脑卒中，肠道菌群与大脑之间的双向调节被认为通过神经递质、免疫因子和代谢产物等途径发挥作用。缺血性脑卒中不仅引发脑组织损伤，还通过神经-免疫-内分泌通路影响肠道菌群组成和功能，导致肠道微生物群失调，这种失调使得拟杆菌门增加和物种多样性减少，肠道屏障受损和肠道运动减少，导致肠道菌群失调，进而引发肠道炎症与免疫稳态改变。

究其原因，脑卒中可能导致MGB 信号中断，控制各种胃肠道功能神经环路改变。同时，肠道局部炎症反应和肠道细菌异位，增加促炎细胞透过血脑屏障侵入大脑，导致继发性脑损伤，从而影响脑卒中预后。此外，肠道菌群失衡使胃肠道代谢物发生变化，如短链脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA）减少和三甲胺N- 氧化物（trimethylamine N-oxide，TMAO）增加，这些代谢物变化与神经炎症、卒中后感染和继发性脑损伤密切相关。总之，肠道菌群通过免疫调控、炎症反应、神经调节及神经内分泌调节机制等，参与脑卒中发生、发展及预后。

2.2 缺血性脑卒中肠道微生物群的功能变化

卒中可诱发肠道菌群失调与胃肠道功能障碍。SINGH等研究认为，卒中可影响肠道菌群组成，其主要是通过间接改变肠道微环境或产生大量分子信号而直接影响肠道菌群。脑卒中是一种急性应激反应，急性应激可导致肠道屏障功能障碍，增加肠道通透性。研究表明：缺血性脑卒中模型犬的肠道屏障功能明显受损，其机制可能是缺血性脑卒中时肠黏膜紧密连接蛋白（Occludin）表达降低，从而导致紧密连接破坏，且卒中会导致异位细菌感染，肠道微生物易位后进入血液循环，侵入其他组织导致卒中后各种严重并发症。可见，肠道微生物会对缺血性脑卒中病程起到显著影响。

2.3 肠道微生物对缺血性脑卒中的双重影响

肠道菌群的作用在缺血性脑卒中具有双重性。肠道菌群通过调节免疫反应，影响炎症级联反应，直接影响缺血性脑卒中病程和预后。一方面，肠道菌群失调可通过增加肠道通透性和系统性炎症，导致神经损伤加重。肠道菌群是调节并维持T 细胞稳态的关键因子，缺血性脑卒中后肠道菌群改变触发T 细胞反应，显著增加肠道淋巴结中T 辅助细胞（T helper cell，Th 细胞）的Th1、Th17 细胞和极化调节性T 细胞（regulatory T cell，Treg）数量，并通过肠道菌群介导T 细胞以极快速度迁移至梗死周围组织，造成外周和脑组织中IFN-γ、IL-17 大量表达和脑梗死体积增加。

研究表明：缺血性脑卒中患者肠道分泌的γδT 细胞迁移至脑组织，引起IL-17 分泌增加，增加趋化因子生成，引起免疫细胞浸润，导致缺血性神经炎症发生。另一方面，正常肠道菌群可通过其代谢产物（如SCFA），维持肠道和血脑屏障完整性，抑制神经炎症，从而发挥神经保护作用。报道表明，完全缺乏肠道菌群的MCAO小鼠表现出梗死体积增加和严重功能缺损，证实肠道菌群是T 细胞启动脑保护机制所必需的。肠道环境结构和功能会影响神经功能和脑缺血结果，因此，保持肠道正常功能对缺血性脑卒中治疗和预后具有积极作用。

2.4 肠道微生物代谢物在缺血性脑卒中的作用

肠道微生物的代谢产物在缺血性脑卒中的作用日益受到关注。SCFA、TMAO、脂多糖和色氨酸代谢产物是其中最具代表性的代谢物。这些代谢产物通过调节神经炎症、免疫反应和血脑屏障功能，在卒中后对脑组织保护或损伤起到关键作用。研究发现，SCFA 可通过血脑屏障，抑制核因子κB 通路激活，有效抑制缺血后小胶质细胞活化，补充SCFA能促进神经功能恢复，在改变卒中危险因素以及脑损伤方面具有益作用。

TMAO是在肝脏中合成的关键肠道代谢物，具有促血小板活化、促动脉粥样硬化及促炎作用，已被证明是卒中高危因素和预后标志物。在一些研究报道中，脑卒中患者TMAO水平高于志愿者，表明血清TMAO与脑卒中严重程度和不良预后相关。脂多糖是一些微生物细胞壁的主要成分，即内毒素。缺血性脑卒中后引起肠道菌群易位和感染，脂多糖会进入血液循环，导致促炎细胞因子表达并增加血脑屏障通透性，最终导致缺血性脑卒中后神经损伤。

研究发现，色氨酸是一种必需的芳香族氨基酸，其代谢产物通过芳香烃受体信号传导，调节肠道屏障和免疫细胞的功能，也可以通过激活孕烷X 受体或芳香烃受体增强肠道屏障完整性，刺激胃肠激素分泌，发挥抗炎作用。

综上，肠道微生物的代谢物质，在神经炎症调节中发挥着重要作用，或许通过影响这些代谢物水平会对卒中患者预后有重要意义。

2.5 肠道微生物群的靶向疗法

2.5.1 抗生素的使用： 抗生素通过调节肠道菌群组成，可能在缺血性脑卒中的治疗发挥作用。一些研究表明：抗生素可通过减少肠道促炎细菌数量，降低脑梗死体积并改善预后。尽管有研究证明抗生素治疗在缺血性脑卒中的可行性，但更多研究表明抗生素使用会导致肠道生态失调。PLUTA等研究发现，混合使用五重广谱抗生素可导致小鼠肠道生态失调，破坏正常菌群平衡，从而引发新的并发症，因此在卒中治疗中应谨慎使用抗生素

2.5.2 粪便微生物群移植（fecal microbiota transplantation，FMT）： FMT 是一种通过移植健康供体的粪便来恢复患者肠道微生物群的疗法。近年来，FMT 在卒中后研究中显示出积极治疗效果。研究发现：FMT可通过降低肠道中促炎细菌和肠道微生物群代谢物的产生，以及通过减轻大脑中的炎症反应和氧化应激，发挥神经保护作用。WANG等研究表明：FMT 干预可显著改变缺血性脑卒中肠道微生物组成，减少致病菌、增加有益菌，最终减少梗死体积，促进神经功能恢复。此外，FMT还被发现能够调节肠道代谢产物（如SCFA水平），这可能是其在卒中治疗发挥作用的机制之一。

2.5.3 益生菌补充： 益生菌是指在摄入后对宿主有积极益处的可食用微生物，主要包括乳酸杆菌属和双歧杆菌属。多项研究证实益生菌通过肠道上皮细胞中的TLR抑制TNF-α 和自由基，降低TMAO水平，增加脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）产生，抑制细胞凋亡。

研究发现：给予双歧杆菌四联活菌片能够促进有益菌生长与营养物质吸收，有利于提高患者的营养状况指标水平。然而，不当使用益生菌也会发生不良反应。因此，在患者使用前需进行风险和获益评估，以更好利用益生菌的益处。

2.5.4 中药及其活性成分： 中药及其活性成分在调节肠道菌群、保护脑卒中后的神经功能方面展现出广阔前景。研究结果显示：多种中药（如桃红四物汤、通窍活血汤、脑脉通及葛根和川雄根）联合治疗，能通过调节脑卒中大鼠模型肠道菌群及保护肠道屏障等作用，减少并发症，改善大鼠预后。已有研究证实：星蒌承气汤能增加阿克曼菌属等产SCFA菌群数量，提高SCFA水平，改善卒中模型小鼠的神经功能。

2.5.5 其他： 除上述疗法外，干细胞移植也显示出调节肠道菌群、改善卒中预后的潜力。研究发现：通过肠道来源的干细胞移植修复受损的肠黏膜屏障可预防内毒素血症和继发感染。骨髓间充质干细胞（bone marrow derived mesenchymal stem cell，BMSC）可增加乳酸菌丰度，调节肠道菌群生态失调，促进神经恢复。

阿托伐他汀能使微生物成分产生改变，提高粪便中丁酸水平，并减少单核细胞趋化蛋白1、TNF-α、IL-10 表达，有益于调节卒中患者肠道屏障功能和免疫功能。此外，补充维生素B12 被发现可通过影响肠道菌群代谢活动，间接参与卒中后神经保护机制。

3. 小胶质细胞与肠道菌群及其代谢物在缺血性脑卒中的交互作用

3.1 小胶质细胞与肠道菌群间的相互作用

近年来，随着对MGB 研究的深入，越来越多证据表明：肠道菌群不仅通过代谢物直接影响中枢神经系统，还通过调节小胶质细胞的活性和功能，间接参与缺血性脑卒中的病理过程。小胶质细胞是中枢神经系统的主要免疫效应细胞，其功能状态受多种外周免疫因子和代谢物影响。

肠道微生物群及其代谢物被认为是影响小胶质细胞活化和极化的重要调控因素，影响小胶质细胞促炎和抗炎状态对疾病的免疫应答。研究发现：肠道菌群的代谢物，如SCFA可充当微生物群-小胶质细胞通讯的潜在介质，以达到神经保护；SCFA通过调节小胶质细胞数量、形态和功能促进其成熟，甚至影响小胶质细胞神经递质的释放；此外，该研究还发现，SCFA 可通过上调紧密连接蛋白表达，增强血脑屏障完整性，从而进一步限制炎症因子和病原体对中枢神经系统的侵袭。敲除SCFA 受体会导致小胶质细胞表型与微生物群耗竭小鼠相似。

相反，肠道菌群失调时，其代谢产物（如脂多糖）会通过破坏血脑屏障，诱导小胶质细胞极化为促炎M1 型，导致促炎因子（如TNF-α 和IL-1β）大量释放，加剧脑组织损伤。这些结果表明：肠道菌群及其代谢物在调节小胶质细胞免疫反应中起着关键作用，是缺血性脑卒中治疗的潜在靶点。

3.2 小胶质细胞与肠道代谢物的交互作用机制

肠道代谢物作为MGB 的重要介质，在小胶质细胞的病理生理过程中起到桥梁作用。SCFA、TMAO和脂多糖等代谢产物，通过不同机制影响小胶质细胞活性和功能，从而对缺血性脑卒中进展产生影响。

3.2.1 SCFA与小胶质细胞的相互作用： SCFA是肠道菌群发酵膳食纤维的产物，具有多种生物活性。在缺血性脑卒中，SCFA通过调节小胶质细胞的极化状态，发挥神经保护作用。研究证实，应用SCFA 能逆转缺血性脑卒中后M1 型小胶质细胞的极化，且JAK-STAT 家族的JAK2、STAT1、STAT3 在缺血后上调，应用SCFA后下调，该研究进一步发现小胶质细胞是补体C3a 受体（complement c3areceptor，C3AR）发挥作用的主要细胞靶点，在缺血性脑卒中后，应用C3AR抑制剂阻断C3/C3AR通路能促进轴突再生与运动功能恢复，减少小胶质细胞激活与M1 型极化。

报道显示，在小鼠早期应用抗生素对照组中，盲肠SCFA水平升高，SCFA改变影响小胶质细胞，包括缺血性脑卒中在内的神经疾病，都与失调的小胶质细胞，肠道微生物群异常有关。微生物对小胶质细胞成熟和功能调节，在中枢神经系统的作用是未来研究的一项重要课题。

3.2.2 TMAO与小胶质细胞的交互作用： TMAO是肠道菌群代谢胆碱和左旋肉碱的产物，已被证明与多种心血管疾病相关。在缺血性脑卒中，TMAO通过促进动脉粥样硬化和血小板聚集，还通过NF-κB、MAPK/JNK等信号通路，上调各种炎症细胞因子和黏附分子表达，即TMAO可通过激活小胶质细胞促炎信号通路，增加炎症反应强度，增加脑血管事件风险。研究发现：卒中患者血清TMAO 水平显著升高，并与卒中不良预后相关，TMAO 可能通过激活小胶质细胞来增强细胞炎症反应，这提示TMAO 可能是小胶质细胞介导炎症反应的重要调控因子。

3.2.3 脂多糖与小胶质细胞的交互作用： 脂多糖是革兰阴性细菌细胞壁的组成成分，是一种强效促炎性分子。在缺血性脑卒中后，肠道屏障功能被破坏，导致脂多糖进入血液循环，进而穿过血脑屏障进入中枢神经系统。脂多糖通过结合小胶质细胞表面的TLR-4，激活NF-κB 等促炎信号通路，诱导小胶质细胞极化为M1 型，并释放大量促炎性细胞因子和趋化因子，导致神经炎症反应加剧。

研究发现，褐藻素可显著抑制脂多糖诱导的BV2 细胞（小鼠小胶质细胞）释放炎症因子（TNF-α、IL-6），进而实现抗炎作用。因此，脂多糖不仅是肠道菌群失调的标志物，也是在缺血性脑卒中调控小胶质细胞活性的关键因素。

4. 总结与展望

小胶质细胞与肠道菌群及其代谢物之间的复杂互动，揭示MGB在缺血性脑卒中的关键作用。小胶质细胞不仅是卒中后免疫反应的主要效应细胞，其还通过与肠道菌群的双向调节作用，影响疾病进展和预后。未来研究应进一步探讨肠道菌群与小胶质细胞相互作用的分子机制，并开发基于肠道微生物的精准调控策略，以靶向干预小胶质细胞，从而为缺血性脑卒中治疗提供新的思路和方法。

此外，由于伦理学限制，当前针对小胶质细胞和肠道菌群在脑卒中相互作用的研究，主要局限于动物模型和体外实验。未来研究方向应包括在临床环境中验证这些发现，并开发可行的干预手段，如益生菌补充、外泌体疗法、FMT等，以调节肠道菌群的代谢活动，从而实现对小胶质细胞靶向调控，最终改善缺血性脑卒中患者的预后。

来源：牙红连,徐海平,彭浩强,等.靶向小胶质细胞与肠道微生物：缺血性脑卒中的潜在治疗策略[J].中国微侵袭神经外科杂志,2024,28(12):735-741.

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