作者：肖冉冉，冯芝恩，韩正学，首都医科大学口腔医学院口腔颌面-头颈肿瘤科
头颈鳞癌是发生于口腔、咽部（鼻咽、口咽、下咽）及喉部的一组恶性肿瘤，2018年统计显示，每年新增病例约89万，死亡45万。头颈鳞癌中除非角化型
临床实践表明，肿瘤家族史是许多癌症的危险因素，然而，其与头颈鳞癌发病风险的关系尚存在争议，研究报道甚少。本文拟对肿瘤家族史与头颈鳞癌发病和预后风险的研究现状进行综述。
1.肿瘤家族史与头颈鳞癌发病风险
据统计，对全身大多数癌肿，家族史阳性者的患癌风险比阴性者往往高2～3倍。但头颈鳞癌仍存在争议，根据美国犹他州和冰岛的研究报告，一级亲属癌症史会导致头颈鳞癌风险增加3～8倍，当受影响亲属是兄弟姐妹时风险更高然而也有研究发现，仅家族聚集性头颈鳞癌发病的家庭，其患病风险是阴性者的2倍，其他类型癌症家族史不增加头颈鳞癌患病风险。此外，家族史对于不同年龄段头颈鳞癌患者的影响也可能存在差异。
比如，Toporcov等研究发现，癌症家族史与年轻成人组（≤45岁成人）的头颈鳞癌的发病风险增加有关，在年长组（>45岁）则无关。原因可能是年轻人吸烟和饮酒暴露时间短，故遗传因素在癌变中发挥更重要的作用；反之，患癌风险随年龄的增长而增加，老年人更易积累足够的遗传突变等以促发癌变。为排除该影响，家族史研究有必要对年龄段进行分层。
2.肿瘤家族史与头颈鳞癌预后
临床研究证实，吸烟和饮酒是影响头颈鳞癌预后的不良因素，而HPV感染与头颈鳞癌良好预后相关。关于肿瘤家族史影响头颈鳞癌预后的研究，因存在地域、人种、以及研究方法学的异质性，尚存有争议。Renkonen等研究发现，家族史阳性患者的疾病相关死亡风险增加了1.34倍，推测家族遗传使患者的肿瘤侵袭性增高，临床病理分期较晚，肿瘤耐药性更强，导致生存期缩短，但具体机制并未明确。
与之相反，Getz等和Cui等的研究均证实，家族肿瘤史可能与疾病特异性生存改善有关，例如舌鳞癌患者，其家族史阳性者有更高的疾病特异性生存率，这与许多呼吸消化道肿瘤如
有恶性肿瘤家族史却生存率提高的确切原因尚不清楚，常见的看法是：①家族史阳性的患者可能接受更积极的筛查，重视定期体检，做到早发现、早诊断、早治疗。②亲属患有恶性肿瘤使患者更加重视健康的生活方式，例如注意饮食习惯、远离烟酒、适当锻炼等，因此预后更好。③某些特异性基因图谱尚未被鉴定，此类基因决定了家族史阳性患者对放化疗等治疗反应更好，这部分研究成果较少，分子机制有待研究。
此外，家族史的亲属类型也是影响癌症预后的独立因素，这种关联性与亲属级别、受累亲属人数以及亲属罹患癌症类型有关。然而，回顾性研究的家族史多由被调查者口述，常缺乏临床证据，回忆偏差可能导致部分二级及更远的亲属被忽略。Chan等回顾性分析显示，二级亲属和三级亲属癌症史口述的可信度较低，故对远房亲属阐述的癌症家族史认定应当更严谨。前瞻性地收集一手资料是研究家族史的必要方法。
3.肿瘤家族史与其他危险因素共同作用
恶性肿瘤家族史与吸烟、饮酒、HPV感染等是否存在协同作用尚无定论。Guo等对鼻咽癌的研究表明，除遗传易感性外，鼻咽癌的家族聚集性与家庭内微环境，如煤烟暴露、EB病毒聚集性感染存在一定相关。Huang等研究发现，头颈鳞癌家族史阳性者发病风险增加了4倍，但在调整吸烟和饮酒后，家族史的风险消失，提示烟酒暴露起到更关键的作用。然而Ouyang等同样对鼻咽癌的研究得出：肿瘤家族史对降低死亡风险的作用不受除性别外的其他因素（如：年龄、文化程度、吸烟、饮酒状况等）影响。目前家族史与其他危险因素是否存在共同作用尚不明确，分子遗传因素也可能发挥关键作用，有待进一步研究证实。
4.肿瘤家族史与其他癌症
关于肿瘤家族史与其他癌症风险的关系，在
另一项胃癌研究表明，家族史与某些亚组的预后存在明显相关性，其中胃癌家族史阳性者有更高的微卫星不稳定性，因此预后更佳。Morris等证实家族史阳性结肠癌患者的复发率和死亡率显著降低。Dai等研究表明，肝癌家族史阳性的总体生存率高于阴性组。同样在鼻咽癌、胃癌、乳腺癌中也有部分研究结论，支持家族癌史患者预后更佳。
5.肿瘤家族史与头颈鳞癌突变基因
头颈鳞癌是多因素致病，由致癌物和特定风险基因突变的相互作用引起。值得关注的是，即使烟酒高度暴露人群也仅少数发展为癌，遗传易感性才是肿瘤发生的内因，常常由多个基因突变组合导致。相对于最常见的获得性突变（体细胞突变），约5%～10%的癌症是由遗传突变（种系突变）引起，故家族遗传性癌症与散发病例相比，其分子病理机制并不相同。年轻、低危及癌症早期的患者，因环境因素的影响更小，特定遗传因素驱动肿瘤发生的作用更强，对该人群开展头颈鳞癌遗传特征研究更有意义。
头颈鳞癌具有很高的遗传异质性，许多影响癌变的关键基因，如TP53、FAT1、NOTCH1、CDKN2A、PIK3CA和EGFR等，在几乎所有的头颈鳞癌中都存在突变。此外，不同亚型的头颈鳞癌存在分子差异。HPV（-）头颈鳞癌的患者通常有重度吸烟和饮酒史，其特征是累积多个基因突变，以及
其中HPV（-）吸烟者最常见的突变是编码p53的TP53和编码p16的CDKN2A的异常，而HPV（-）非吸烟者的肿瘤具有与年龄增长和紫外线照射有关的TP53突变；相反，HPV（+）头颈鳞癌是一种常见于口咽部的性传播疾病，在许多发达国家发病率呈上升趋势，其突变数目较低，主要的基因改变表现为病毒蛋白E6和E7导致的抑癌基因p53和pRB的失活。
这使HPV（+）头颈鳞癌具有更好的放化疗反应性，预后更好。HPV（+）与HPV（-）头颈鳞癌不同分子特征是其临床差异的基础，为基于HPV状态的分层治疗提供了依据。通过对不同研究、分析平台和研究样本的头颈鳞癌数据进行综合生物信息学分析，正逐渐发现更多的突变基因，其中部分基因也与家族聚集性相关。然而迄今为止，此类基因分子谱型很少重叠、缺乏再现性，而在目前已确认的突变之间的相互作用和意义也尚缺乏共识。解读已有的测序数据、进行前瞻性临床试验并将其临床转化是未来的一大挑战。
头颈鳞癌基因组复杂，突变基因多，各亚型在临床和分子特征上区别显著，故尚无预防头颈鳞癌发生的靶向药物上世，现仅有适合复发/转移头颈鳞癌的治疗用药，且缺乏特异性，或药物毒性大，患者预后不佳，如何进行患者风险分层并选择合适的预防方案是精准医学需要解决的问题。虽然
目前肿瘤突变的基因图谱研究、测序技术（基因组、转录组、表观基因组和蛋白质组）及分子生物学的进步，为寻找家族史阳性头颈鳞癌特异基因提供了方法。未来有望对家族史阳性患者高风险个人和家庭早期检测，进而预测头颈鳞癌的易感性及预后，实现头颈鳞癌的精准治疗。
大多研究表明，恶性肿瘤家族史增加头颈鳞癌发病风险。前瞻性地收集肿瘤家族史的一手临床资料对获得真实可信的数据至关重要，未来以遗传学和分子分类诊断为基础的头颈鳞癌个体化风险防控，有利于指导头颈鳞癌精准诊断、预防和治疗，最终提高患者生存率、改善生存质量。
来源：肖冉冉,冯芝恩,韩正学.恶性肿瘤家族史在头颈
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