作者：薛爽，王睿健，张万增，张淑知，衡水市人民医院神经外科

癫痫是常见的神经系统疾病之一，约1/3的癫痫发作无法用药物控制，称为耐药性癫痫（drug resistant epilepsy，DRE），可采用手术治疗。然而，癫痫手术在临床上受很多因素的限制，并没有被广泛的开展。随着微创手术和神经调控技术的进展，为无手术适应证或传统切除术无法获益的DRE病人提供了更多的选择。本文就这些技术在DRE中的作用，包括在改善癫痫发作方面的有效性和不良结局的研究进展进行综述。

1. 微创手术

1.1 激光间质热疗（laser interstitial thermal therapy，LITT）

当致痫灶位于大脑深处时，手术是具有挑战性的。LITT是在实时MRI引导下，立体定向技术定位并热损伤致痫灶以达治疗的目的。荟萃分析认为，对于DRE，如海马硬化引起的内侧颞叶癫痫（medial temporal lobe epilepsy，MTLE）、下丘脑错构瘤（hypothalamic hamartoma，HH）引起的痴笑样癫痫、低级别胶质瘤引起的局灶性癫痫等，LITT的疗效甚至优于开颅手术，几乎不会损伤正常皮质组织。

1.1.1 MTLE

大多数需要手术治疗的DRE 为MTLE。虽然，前颞叶切除术（anterior temporal lobectomy，ATL）仍然是治疗耐药性MTLE的“金标准”，但LITT作为一种微创手术，住院时间短，并发症发生率低，对认知功能的损害较小。Kerezoudis 等对LITT治疗TLE的相关研究进行系统评价和荟萃分析，共纳入13项研究（551例），总体无癫痫发作率为58%（95% CI 54%~62%），内侧颞叶硬化（mesial temporal sclerosis，MTS）病人的无癫痫发作率为66%（95% CI 58%~74%）。

一项大型回顾性多中心研究评估了234 例接受LITT 治疗的MTLE，术后随访2年，57.5%的病人达到Engel分级Ⅰ级，80.2%的病人达到Engel分级Ⅰ~Ⅱ级。此外，包括杏仁核、海马体头、海马旁回、内嗅皮质和外嗅皮质在内的颞叶内侧、前部和下部结构毁损与更好的预后率相关。而Kerezoudis等纳入268例接受内侧颞叶LITT治疗的MTLE，术后1年，无癫痫发作率为55.8%，Engel分级Ⅰ~Ⅱ占比达74.2%；术后2 年无癫痫发作率为52.5% Engel分级Ⅰ~Ⅱ占比达75.0%。

在并发症方面，Wu等发现MTLE病人LITT后视觉障碍最常见（5.1%），其次是先前存在的情感障碍恶化（4.3%），颅内出血发生率为1.3% 。Youngerman等也有类似发现，对26例MTLE病人进行至少2年随访，61.5%的病人术后无癫痫发作，术后出现并发症2例（7.7%）。虽然，内侧颞叶手术具有潜在的认知功能下降的风险，但是，Jermakowics等研究发现，20例中，术前9例优势半球癫痫病人至少有一项言语记忆和/或命名功能受损，而7例非优势半球癫痫病人的视觉空间和/或记忆功能评分受损。

1.1.2 HH

是一种位于下丘脑腹侧的非肿瘤性发育畸形，可能与DRE有关。经胼胝体和颅底入路切除术后，大约一半的病人术后无癫痫发作，但手术切除深部大脑结构会带来并发症的重大风险，如记忆障碍、内分泌功能障碍（尿崩症、甲状腺功能减退）、食欲刺激/体重增加、变温、脑神经麻痹和偏瘫等。

一项回顾性研究分析58例接受LITT治疗的儿童HH的临床和影像学资料，随访至少6个月，81%的病人无痴笑样癫痫发作；22例继发性非痴笑样癫痫，术后并发症发生率低。Candela-Cantó等对11例HH相关DRE病人进行16次LITT，术后54%的病人无癫痫发作（平均随访22 个月），5 例癫痫复发，再次LITT，其中4例术后5个月内无癫痫发作；术后1例出现短暂性偏瘫，1例出现嗜睡及抗利尿激素分泌不当综合征，2例出现短暂性动眼神经麻痹。

Curry等报道71例接受LITT治疗的HH相关DRE病人，术后1例有严重短期记忆障碍，1例尿崩症加重，并发症发生率仅为1.5%。

1.1.3 局灶性皮质发育不良（focal cortical dysplasia，FCD）

FCD 是皮质发育畸形最常见的病理形式。FCD组织学亚型的预后一直存在争议。手术治疗的最大限制是MRI往往无法显示病变，特别是Ⅰ型发育不良；并且，即使MRI发现病变，病灶范围也往往不明显。研究显示，大约50%的FCD病人LITT后随访1年内无癫痫发作；脑深部FCD病人LITT后并发症发生率可接受，且多为短暂并发症。

1.1.4 脑海绵状血管畸形（cerebral cavernous malformation，CCM）

CCM是一种先天性的隐匿性脑血管病，临床表现随部位而异，主要表现为癫痫、反复小量出血及局部神经功能障碍，常见部位为大脑半球，少数位于小脑、脑干及其他部位。一项荟萃分析显示，33例CCM中，26例的CCM为致痫灶，除3例在传统手术切除病变后症状有所改善外，其余23例均接受LITT治疗，结果令人满意。

Ogasawara等纳入32 例CCM，LITT 治疗后病人无癫痫发作率为83%，大多数为Engel分级ⅠA级（61%）；绝大多数病人出现症状改善（93%），超过一半（56%）的病人抗癫痫药物使用减少，28%的病人在LITT后能够停止所有抗癫痫药物。研究报道，大多数并发症是一过性的，很少发生死亡、颅内出血等严重并发症。

1.1.5 外侧颞叶癫痫（lateral temporal lobe epilepsy，LTLE）

一项荟萃分析显示MRI指导下LITT对包括LTLE在内的DRE的疗效，Engel分级Ⅰ级的概率为50%（95% CI 41%~59%）；LTLE组Engel分级Ⅰ级占比（50.78%）明显高于非LTLE 组（44.44%；P<0.05）。

1.2 射频热凝消融（radiofrequency thermocoagulation，RF-TC）

Shirozu 等报道150 例HH 病人接受RFTC治疗，术后135例（90%）无痴笑样发作，最常见的一过性并发症包括霍纳氏综合征（103例，55.7%）、体重增加（75例，40.5%）、低钠血症（52例，28.1%）、贪食（48例，25.9%）、高热（47例，25.4%）、短期记忆丧失（17例，9.2%）、出血（9例，4.9%）和意识障碍（4例，2.25%）。

最近的一项荟萃分析比较RF-TC和MR引导下LITT治疗伴有或不伴有MTS的MTLE病人的疗效，结果显示RF-TC治疗Engel分级Ⅰ级占比（44%，54/123）与MRI引导下LITT（57%，315/554）无统计学差异（P>0.05）。立体脑电图引导下RF-TC可通过对癫痫发作区进行靶向治疗来控制癫痫发作。有研究显示，立体脑电图引导下RF-TC治疗7例癫痫患儿，未发生手术并发症，术后随访18~52个月，2例术后无癫痫发作，2例癫痫发作减少或减轻，1例术后癫痫无改善，2例复发；末次随访，Engel分级Ⅰ级4例，Ⅲ级2例，Ⅳ级1例。

1.3 立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）

SRS通过线性质子束加速器或光子/线性加速器使用局灶电离辐射来破坏致痫灶，与传统手术切除致痫灶相比，具有无创、安全、风险小等优点，但其缺点为病人可能会出现不同程度的放射性脑水肿。一项荟萃分析比较SRS 与MRI 引导下LITT 和RF-TC的治疗效果，RF-TC混合无癫痫发作率估计为0.38（95% CI 0.14~0.99），MRI引导下LITT为0.59（95% CI 0.53~0.65），SRS 治疗延迟24 个月为0.50（95% CI 0.34~0.73）。

一项评估SRS和MRI引导下LITT的疗效和并发症的荟萃分析显示，两种方法在12 至36 个月的总癫痫发作自由平均发生率相当[MRI 引导下LITT 为50%（95% CI 44%~56%），SRS为42%（95% CI 27%~59%）]；MRI 引导下LITT 的并发症发生率为20%（95% CI 14%~26%），SRS的并发症发生率为32%（95% CI 14.9%~46%），典型视野缺损是最常见的并发症，SRS组并发症还包括脑水肿、精神病和认知症状和颅神经功能缺损。

1.4 聚焦超声（focused ultrasound，FUS）

FUS技术能将超声波聚焦并穿透颅骨直接作用于病灶以发挥其治疗作用。这种方法使用一个或多个低或高强度的超声波分别调节大脑活动或毁损脑组织。FUS通常与MRI结合使用，以毫米分辨率确定目标组织，并评估FUS的治疗效果。与其他非侵入性技术相比，FUS有一些主要的潜在好处：可以在不损害周围非目标组织的情况下瞄准更深的大脑结构。FUS目前被广泛研究用于治疗神经疾病，包括癫痫。

Lee等报道，6例DRE病人接受FUS治疗，随访3 d，2例病人癫痫发作频率降低；然而，1例病人出现亚临床癫痫发作频率增加，1例出现主观头皮发热，1例出现短暂命名和记忆障碍，3周内恢复。

2. 神经调控技术

神经调控被定义为“通过有针对性地将刺激（如化学制剂或电刺激）传递到身体的特定神经部位来改变神经活动”，是控制DRE病人癫痫发作的可用技术之一。与抗癫痫药不同，神经调控不会引起肝毒性、肾毒性或血液恶液质。神经刺激可使某些病人的癫痫发作改善50%以上。

2.1 迷走神经刺激术（vagus nerve stimulation，VNS）

VNS是最常见的神经调控技术之一，VNS系统是一种电池供电的设备，类似于心脏起搏器。VNS由植入锁骨下方的植入脉冲发生器和缠绕在颈动脉鞘中左侧迷走神经的导线组成。虽然VNS治疗结果很少见完全无癫痫发作，但其可能有助于减少癫痫发作频率和改善病人的生活质量。VNS在治疗后第六个月左右达到最佳状态，45%~65%的病人癫痫发作频率降低50%~100%。然而，疗效与很多因素有关，例如癫痫病因或类型、病人年龄以及VNS 治疗时机。

VNS对癫痫发作频率的疗效肯定，可以使抑郁评分改善25%~35%，焦虑评分改善35%，情绪评估评分改善25%。一项纳入12项随机对照试验的荟萃分析显示，与对照组（低频VNS或无VNS）相比，高频VNS 组没有观察到主要副作用和死亡，且高频VNS可降低DRE病人癫痫发作频率。杨转移等回顾性分析VNS治疗的35例DRE病人的临床及随访资料，结果显示，病程短的病人手术效果好于病程长者（77.8% vs. 50.0%），而不同年龄、性别、发作类型和MRI表现的病人疗效差异无统计学意义，且所有病人无永久不良反应。

2.2 脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS）

DBS是一种神经介入技术，包含植入电极和类似起搏器的装置，可提供连续的周期性电刺激，将电脉冲传递到大脑的特定区域。DRE潜在神经靶点包括丘脑前核、丘脑中心核、海马、基底神经节（尾状核、丘脑底核）、下丘脑后部和小脑。与VNS一样，DBS减少癫痫发作的确切机制尚不完全清楚。一种假设是，致癫痫网络涉及皮质-丘脑连接。常规刺激可能通过钠通道失活抑制附近神经元，激活更远的神经元和附近的纤维束，使癫痫网络的非同步化。

一项为期10年的随访队列研究显示，DBS后7年，癫痫发作频率中位数较基线降低75%，应答率为74%；18%的病人至少连续6个月无癫痫发作，其中8%的病人连续2年以上无癫痫发作，84%的病人报告满意或非常满意；最常见的不良事件包括种植体部位感染（12.7%）和未达到目标（8.2%）。

2.3 反应性神经刺激（reactive nerve stimulation，RNS）

RNS是另一种治疗癫痫的新方法，适用于成人顽固性局灶性癫痫发作的辅助治疗。累及重要功能皮层病变的病人可能受益于该治疗方案，癫痫发作频率可降低38%。一项研究分析发现，23例接受RNS丘脑导联的DRE病人中，感染率为8.7%；15例癫痫发作频率降低超过50%；所有病人癫痫发作持续时间和严重程度显著改善；而且，丘脑RNS后，颞叶癫痫发作区的受试者比外侧颞叶癫痫发作区的受试者获得更好的结果。

Mortazavi等研究显示，5例DRE病人接受RNS系统植入术，癫痫发作频率降低64.2%，且无不良事件。一项纳入17项研究（n=541）的荟萃分析显示，RNS治疗癫痫，平均癫痫发作减少率为68%（95% CI 61%~76%），平均应答率为68%（95% CI 60%~75%），并发症发生率为18.9%（102/541）。

3. 小结与展望

在过去几十年里，对癫痫的认识和治疗有了很大的进步，新治疗方法不断发展。微创手术技术可以毁损癫痫病灶，甚至在许多情况下可以治愈癫痫。微创有助于降低术后不良事件的相对癫痫发作频率和严重程度，尽管其有效率略低。在不能选择外科手术的情况下，神经调控技术的发展可以使病人减少癫痫发作频率和相对最小的不良事件发生率。然而，临床仍需进一步将微创手术方法和侵入性手术方法进行对照分析。

虽然神经调控的初步结果数据是积极的，但持续的长期随访研究以及检查其潜在作用机制的研究对未来临床应用至关重要。总的来说，这些微创手术及神经调控技术的进展为DRE治疗提供了更多治疗选择，改善了病人的癫痫发作控制能力和生活质量。

来源：薛爽,王睿健,张万增,等.微创手术和神经调控手术治疗药物难治性癫痫的进展[J].中国临床神经外科杂志,2024,29(08):503-507+512.

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