作者：姬昂，吕瑞，章翔，毛星刚，空军军医大学西京医院神经外科
脑胶质瘤是最常见的原发性颅内恶性肿瘤，占
弥漫性胶质瘤呈浸润生长，与正常脑组织无明显边界，可对脑实质造成局部或整体损害，常见症状包括偏瘫、失语、
神经外科学离不开脑功能的相关研究。由于神经功能的重要性，对神经功能的评估、保护与康复，在胶质瘤临床治疗的各个阶段具有重要意义。术前采用多模态影像学导航技术，可提高手术安全性，以达到对肿瘤最大范围的安全切除。其次，通过多模态影像学方法及脑网络的分析，对于病情评估、治疗方案的确定及预后判断等多方面均具有重要作用。
临床上对胶质瘤的术前定位及切除范围的确定，依赖于无创性的神经影像技术，包括MRI及增强扫描、脑灌注成像、波谱分析、
通过DTI构建全脑的结构脑网络，可研究整体脑网络的模式变化、神经重塑情况，及肿瘤对脑网络的影响。fMRI通过检测血氧水平的变化，间接反映大脑区域神经元电信号的活动。通过对不同脑区活跃度的相关分析，可建立脑区之间基于相关性的功能连接。
全脑不同分区之间的功能连接构成了功能性脑网络。fMRI可分静息状态功能磁共振成像(resting-state fMRI，rs-fMRI)和任务态功能磁共振成像。由功能连接和结构连接可组成脑连接组。依赖专业的分析软件，可研究大脑的结构-功能连接组学属性，及其对胶质瘤的临床意义。
描述和分析脑网络的重要方法是数学中的图论。在图论中，网络被定义为一组节点或顶点以及它们之间的连接或边。图的拓扑学性质可以用多种度量方法进行定量描述。随着神经科学的发展，对于脑功能的认识也发生了巨大的变化。传统研究认为各项脑功能依赖于不同的脑功能分区，现在则更加重视分区之间的连接，特别是连接形成的脑网络。正是由于脑网络的独特架构，使得各项复杂的脑功能得以实现。
本文对脑网络研究起源、胶质瘤中脑网络的现状进行归纳总结，并讨论分析脑网络在胶质瘤的诊断、治疗等方面的临床应用。
1. 网络研究起源
1.1 脑网络研究的起源
脑网络和脑连接组学的研究起源可以追溯到19世纪末20世纪初。当时的神经解剖学家如拉蒙·卡哈尔和卡米洛·戈尔基，利用染色技术观察了神经元的形态和连接，并提出了神经元学说和神经网络的概念。20世纪中期，随着电生理技术的发展，人们开始探索神经元之间的电信号传递和同步，以及神经回路的功能。例如，哈伯和威泽尔通过记录猫的视皮层神经元的活动，发现了不同类型的感受野和功能柱，揭示了视觉信息处理的基本原理。
20世纪末21世纪初，随着神经成像技术的进步，人们开始在活体动物和人类的大脑中测量结构和功能的连接性，从而建立了大脑的宏观网络图谱，即“连接组”。例如，人类连接组计划使用结构和功能fMRI技术，收集了1 200名健康成年人的大脑连接数据，旨在揭示人类大脑网络结构和功能的多样性和个体差异。同时，随着复杂网络理论和计算神经科学的发展，人们开始使用数学和计算模型来分析和模拟脑网络的拓扑性质、动力学行为、信息处理机制和高级功能，从而深入理解大脑的网络组织原理和演化规律。
1.2 胶质瘤网络研究起源
胶质瘤是一种发生在脑内的恶性肿瘤，它会侵犯和破坏正常的脑组织和脑网络，导致神经功能障碍和认知损害。脑网络和脑连接组学的研究可以帮助神经外科医生在胶质瘤手术中实现最大限度的肿瘤切除和最小程度的功能损伤，从而提高患者的生存质量和预后。传统的基于肿瘤位置的手术策略，正在逐步转变为基于网络的手术策略。其次，脑网络的动态性和可塑性对胶质瘤手术具有重要的影响和意义。
另外，纤维束追踪技术在胶质瘤手术中的应用，以及在交叉纤维可视化、
2. 脑网络的重要性
脑功能的实现原理仍是当前科学最困难及最前沿的领域。近年来，尽管随着技术的进步已取得大量进展，但我们对大脑复杂功能和认知背后的机制仍不清楚，其关键问题之一是缺乏良好的研究工具。其中，网络神经科学具有极大的应用潜力。网络神经科学从整合的角度研究大脑结构和功能，为理解大脑的运作方式提供了的新方法。
2022年的一篇Science杂志特刊中，专门论述了脑网络的研究方法和意义。其中指出：“身体无数功能、行为和思想的产生和协调，依赖的是大量神经元之间的相互协同，而不是孤立个体的功能。这种神经元之间的连接，既包括与邻近神经元的近距离通信，也包括与大脑远处区域的信息传递。”并将这种依赖于连接实现的脑功能总结为：“No neuron is an island”，体现了“连接”才是大脑功能的关键。因而，从连接的角度进一步分析脑部病变对脑网络的影响，具有重要的临床意义，并成为治疗决策、判断预后的重要依据。
脑网络也常被称为连接组，是认知和行为得以实现的基础。因此，连接组也被描述为“神经元和大脑区域如何相互联系的全面描述。它是理解大脑动力学、脑功能如何从其潜在结构中出现的不可或缺的基础”。事实上，大脑连接并不仅是大脑区域之间的信号传输。更重要的是，通过密集连接的网络，可从更高的层次将局部和
从构建方法而言，脑网络可大体分为两大类：①结构脑网络，即脑白质纤维网络，其构建依赖于DTI成像；②功能脑网络，其构建依赖于fMRI中大脑活跃度、脑电信号、脑磁信号等。其中，使用最广泛的是基于DTI的结构脑网络，和基于静息态fMRI的功能性脑网络。其中DTI通过检测白质纤维中水分子弥散的各向异性成像，构建脑白质纤维结构。fMRI则是检测脑血氧水平依赖性（blood oxygen level dependent，BOLD）的信号，通过对响应神经元活动的血流、体积和氧合变化的血液动力学特性的综合测量，间接测量神经元的激活程度，其数据呈现为时间变化曲线。
全脑网络连接图，展示了一例颅内胶质瘤患者各脑区之间纤维束连接及关联强度。其中节点的大小代表了脑区的体积，连接线的粗线代表了脑区之间的关联强度。
3. 脑网络的构建
根据网络的定义，脑网络由节点和边组成，其中节点代表大脑的区域或体素，边代表区域或体素之间的连接或相互作用。根据不同的数据来源和分析目的，可以构建不同类型的脑网络。现有的研究以2种类型的脑网络为主：白质纤维束结构网络和相关性脑功能网络。以各个解剖分区为感兴趣分区，通过DTI及fMRI成像构建各个分区之间的结构和功能网络。常见的分区包括自动解剖分区116（automated anatomical labeling，AAL116）（其中包括大脑分区AAL90及小脑的26个分区）。
4. 脑网络在胶质瘤中的应用研究进展
4.1 胶质瘤对结构连接组学的影响
脑胶质瘤可直接压迫和破坏白质束或皮层投射之间的解剖连接，从而改变大脑网络拓扑结构和属性（如小世界性、模块化等）。
从结构的角度讲，大脑的一个区域中神经元的轴突沿着特定的解剖路线或轨迹延伸到另一区域。18世纪提出的有关柯尼斯堡桥梁的问题，引出了图论，为纤维结构连接组学提供了重要的研究方法。另外，大量研究从数学、拓扑学的角度去量化并分析了大脑的纤维束成像和网络拓扑结构。胶质瘤细胞可与正常神经元形成具有自我修复和治疗抵抗的异常网络，从而干扰大脑正常网络，促进肿瘤的发展和耐药。
与健康对照组相比，肿瘤患者脑结构网络的小世界特征显著增加，肿瘤患者体内更强的小世界特性证明了代偿机制的存在。肿瘤患者的脑网络，其连接密度的增加表明肿瘤可能诱导结构网络重组，且胶质瘤对侧大脑半球有更多的枢纽相关连接。
胶质瘤以及胶质瘤切除后导致的神经认知功能下降，与结构连接组学特征改变之间存在关系。胶质瘤患者的认知功能受到肿瘤和治疗的影响。颅内病变导致一些重要的脑区和纤维束的损伤或变化，这些脑区和纤维束是构成脑网络的基本单元，负责不同的认知任务，如视觉、运动、注意力和记忆。
如果这些脑网络之间的连接受到破坏，那么认知表现就会下降。研究使用了一种基于机器学习的模型，可以根据全脑的纤维计数加权连接矩阵来预测认知表现，并找到了一些关键的脑区，如颞叶和后扣带皮层，这些脑区在默认模式网络中起着重要的作用。默认模式网络是一种在静息状态下活跃的脑网络，与自我认知有关，也与一些神经退行性疾病，如
另有研究使用了来自多个数据库的胶质瘤患者的头颅MRI图像，提取了结构连接组学特征，并使用多元线性回归模型分析了神经认知功能与结构连接组学特征之间的关联性。研究发现，胶质瘤切除后，结构连接组学特征发生了显著变化，其中一些特征与神经认知功能下降有显著相关性。同时得出结论，结构连接组学特征可以作为评估胶质瘤切除后神经认知功能变化的生物标志物。
4.2 胶质瘤对功能连接组学的影响
以fMRI为基础的功能连接组学，有别于基于DTI的结构组学。当一个人保持清醒并产生思维活动时，相关脑区会产生电生理信号，可以通过氧合
胶质瘤细胞对功能连接的改变有两种潜在机制。首先，在微观层面上，胶质瘤细胞的分布可远超出肿瘤组织本身，在脑组织中呈现弥漫性分布，这将导致功能连接的破坏。其次，在胶质瘤患者中，随着含氧血液流量的增加，脑血管系统对神经元激活所做出反应的能力受到严重损害。在健康大脑中，星形胶质细胞会响应神经元激活来调节血流。
一项研究设计了一种基于rs-fMRI的新型成像工具，并将其应用于新发胶质瘤患者的前瞻性队列研究。其利用成像工具生成功能网络矩阵并定义了一种参数，称为异常指数（abnormality index，ABI），通过将每个体素中的功能连接强度与健康对照的参考队列进行比较，从而量化了胶质瘤患者功能连接的损害。结果发现ABI与WHO肿瘤分级、肿瘤细胞的侵袭性密切相关。
此外，
研究表明，在胶质瘤的影响下，长距离的功能连接减少，全脑局部效率提高。肿瘤分级似乎与功能连接的明显变化相关。总体而言，rs-fMRI在识别胶质瘤导致的功能性脑网络破坏方面，具有潜在的临床价值。
为探究胶质瘤患者认知下降与功能连接组学特征变化之间的关系，有研究对来自多个数据集的rs-fMRI数据进行了分析。该研究提取了功能连接组学特征，并使用多元线性回归模型分析了认知功能与功能连接组学特征之间的关联性。结果指出，胶质瘤患者的认知功能与全局效率、局部效率、小世界性、模块化和富人俱乐部现象等功能连接组学指标有显著相关性。研究认为，功能连接组学特征可作为评估胶质瘤患者认知下降的生物标志物。
胶质瘤患者的脑网络表现出广泛的双侧功能连接（functional connectivity，FC）的改变，并且这种改变可能与肿瘤分级有关。胶质瘤患者同侧功能连接性有所减弱，且其减弱程度与肿瘤的位置和认知损伤程度有显著的关联。其次，胶质瘤患者的非患病侧脑功能网络也存在破坏，这可能是全脑FC变化的基础，并可提供预后相关信息。
4.3 胶质瘤对结构-功能耦合的影响
胶质瘤对结构-功能耦合的影响包括肿瘤对结构-功能关系（如解剖-功能一致性、解剖-功能耦合强度等），以及结构-功能可塑性（如结构-功能重塑指数等）的影响。
脑网络的结构-功能耦合与发育、认知和临床结果广泛相关。大脑不同分区相互连接，在宏观尺度上形成网络连接体。这种结构连接表现出复杂的网络拓扑结构，包括小世界性、密集连接、卷积网络等性质，这些拓扑模式可实现结构网络上的通信动力学，并协调皮质区域之间神经活动的时间同步（称为功能连接）。胶质瘤破坏结构连接，从而进一步对功能耦合产生影响。
胶质瘤细胞对脑组织的侵袭和肿瘤血管中氧合血流量的改变，可影响胶质瘤的功能连通性，因此可将功能网络的评估纳入传统的胶质瘤评估参数之中。一项分析胶质瘤恶性程度对大脑结构-功能耦合的影响研究中，对DTI和rs-fMRI图像提取了结构-功能耦合特征，并使用多元线性回归模型分析了恶性程度与结构-功能耦合特征之间的关联性。结果指出，胶质瘤对侧半球的结构-功能耦合增强，并且与胶质瘤的恶性程度有关。低级别胶质瘤患者的结构和功能网络表现出全局和局部效率的增加，而高级别胶质瘤患者的功能网络的可塑性受到限制。文章认为，结构-功能耦合可用于描述胶质瘤的恶性特征。
有研究探讨了胶质瘤患者对侧半球结构和功能网络变化。结果指出，胶质瘤患者对侧半球存在灰质体积减少和fMRI功能连接网络连接降低的区域，其中一些区域与肿瘤半球存在显著相关性。这些结果反映了胶质瘤对大脑结构和功能的影响，以及大脑对肿瘤的适应性调节。
4.4 基于连接组学的胶质瘤诊断
鉴于胶质瘤对脑网络的影响，可以使用结构或功能脑网络的相关参数，来检测胶质瘤的存在、位置、大小、分级、浸润性等特征，并可预测胶质瘤的预后和生存率。
脑结构和功能连接可用于预测GBM WHO 4级的异常增殖和浸润特性。有研究表明GBM中FC强度可预测GBM的总生存期。GBM肿瘤中较高网络内FC强度与更长的总生存期相关。因而，FC的保存程度可能具有预后价值，并可为治疗计划提供有意义的信息。
通过连接组方法研究GBM结构网络的破坏，结果指出：①GBM可导致局灶性病变之外广泛区域的神经连接中断；②对侧正常大脑半球的连接网络的拓扑结构可发生显著的改变，且改变程度与患者症状有关，并可影响患者生存率。此项发现与之前使用rs-fMRI的研究一致，提示胶质瘤可诱导广泛的脑网络异常和功能障碍。这些证据支持应该将GBM视为一种全脑性而不是局部性疾病。有意义的是，研究发现所有的网络连接中断的区域中，只有远处区域网络的破坏与拓扑改变和患者生存有关，这进一步表明了神经连接网络整体结构的重要性。
另有一项研究，将结构脑网络的网络指标（度、小世界性、网络效率、节点中心性），同时联合多项临床特征(年龄、性别、肿瘤大小、WHO分级、组织病理学类型、主要部位、是否癫痫、各叶特定部位、肿瘤组织半球)，对高级别胶质瘤患者进行生存周期的预测。每个患者使用了数千个特征(包括6个指标×4个网络×116个分区+13个临床特征)。
仅使用临床特征时其预测准确率仅有63.2%。只使用功能网络的特征时，其准确率提高到72%。将结构网络特征和功能网络特征结合起来时，其预测准确率最高75%。然而，当进一步结合临床特征进行预测时，并不进一步提高准确率。这提示，临床特征中所包含的信息，已经以某种方式在大脑功能和结构网络中表示出来。
4.5 基于连接组学的胶质瘤治疗策略
结构或功能连接组学的信息可用于指导胶质瘤手术的规划和导航。唤醒状态下功能连接组学的实时分析可用于监测胶质瘤手术的过程和效果。在疗效评估方面，结构或功能连接组学的参数可用于评估胶质瘤手术的效果、患者的神经功能状态以及患者的生活质量。
基于DTI的脑白质网络的重建，可使神经外科医生能够将脑网络可视化，从而指导手术计划的制定。有研究提出了一种基于连接组学的手术策略，旨在优化胶质瘤手术的肿瘤切除与功能保护的平衡。文章指出，基于连接组学的胶质瘤手术，不仅应在术前考虑胶质瘤对连接组学的影响，还可在术中用于唤醒和神经功能的监测，并可用于术后功能康复的评估。
为了保护胶质瘤患者脑功能，唤醒手术成为重要的一环，可在术中对患者重要功能区及潜在的纤维连接进行保护。首先，胶质瘤不是嵌入脑实质内的局灶性肿瘤，而是在大脑中迁移的弥漫性肿瘤疾病。这一概念引领了一种新的外科理念，即在保留神经网络功能的条件下，最大限度地切除被侵犯的病变组织。
其次，这有利于确定哪些结构对于保持生活质量至关重要，以及哪些网络可以通过神经可塑性来代偿。由于功能重塑的限制主要表现在皮层下连接性上，手术中绘制网络连接组图谱是重要的一个环节。神经外科医生必须从图像引导的手术转变为功能映射引导的切除，即是从技术引导的外科手术转变为动态的神经功能网络引导的手术切除的一种新理念。因此，纤维束追踪技术和连接组学可提高胶质瘤手术的安全性和有效性，但也存在一些局限性和挑战，需要进一步的研究和改进。
4.6 基于连接组学的术后功能重塑研究
有meta分析表明，胶质瘤手术在术后和6个月随访期间，对复杂注意力、语言、学习和记忆等功能是有益的，但对执行功能产生则有负面影响。此外，清醒手术似乎对神经认知功能有益。大多数胶质瘤患者在术前表现出神经认知功能损伤，其严重程度因种系和肿瘤基因、肿瘤级别和病变位置等特征而异。
现有的多数研究文献表明大多数患者在术后的短期内出现神经认知状态的下降与恶化，但在术后的几个月内会有所恢复，这种下降似乎与手术后引起的脑组织局部和肿瘤切除后的远端结构与功能性脑连接相关。然而，不同的文献对这种术后的神经认知改变现象的研究尚存在分歧。重要的是，术中脑网络构建，包括语言功能和非语言功能的网络构建，可能在一定程度上减轻了术后神经认知功能的下降。
5. 讨论
近年来，通过对结构脑网络、功能脑网络的研究，提示脑胶质瘤是一种全脑性的疾病，其脑网络的改变并非局限在局部的病灶区域。脑网络技术的发展对手术方案的实施也产生了重要的影响。肿瘤在大脑不同位置时，其对大脑整体网络结构的影响不尽相同。胶质瘤中脑网络仍保留有小世界属性，结合现有关于神经重塑的研究，可以认为胶质瘤中小世界属性的变化与大脑神经结构重塑有一定联系。
这些研究提升了我们对胶质瘤的认知，并对临床具有重要的意义。脑网络不仅可用于胶质瘤的诊断、预后的预测，还可用于手术的术前规划、术中实时监测、术后神经功能的评估等多方面。由于检测的无创性，脑网络对多个学科产生了重要影响，包括放射诊断学、神经外科学、神经内科学、精神科学、康复科学等。然而，我们目前对脑网络的研究和认识尚不够深刻，进一步理解脑网络产生各项脑功能的机制，以及在此基础上如何有针对性的进行治疗，将不仅提高对脑功能的认识，也可为胶质瘤的治疗提供新的方向。
来源：姬昂,吕瑞,章翔,等.脑网络在胶质瘤中的应用研究进展[J].空军军医大学学报,2024,45(12):1457-1463.DOI:10.13276/j.issn.2097-1656.2024.12.019.
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