作者：龚俸平，胡孔珍，唐刚华，南方医科大学南方医院核医学科

叶酸受体（folate receptor，FR）是一种分子质量为38～44 ku的糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白，共有4种亚型，分别为α、β、γ、δ。FR在肾脏近端小管、肠、肺和脉络膜丛上皮细胞以外的正常组织中有限表达，α、β型可呈过度表达。其中，FR-α可在多种上皮来源的实体癌中过度表达——卵巢癌、子宫内膜癌、脑肿瘤、肺癌、肾癌、头颈部肿瘤、乳腺癌、胃癌和结直肠癌；FR-β在类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、炎症性动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）、骨关节炎（osteoarthritis，OA）、特发性肺纤维化、心血管疾病等慢性炎症性疾病、自身免疫性疾病活化的巨噬细胞中过度表达。

FR-α、FR-β的表达量与疾病严重程度、疗效和预后呈正相关。FR因其选择性表达和高叶酸结合亲和力的特性作为诊疗的重要靶点受到越来越多关注，目前开发了多种靶向FR放射性药物用于PET/CT成像、SPECT/CT成像和靶向治疗。靶向FR的PET显像剂、SPECT显像剂能够定量FR表达量，可用于疾病的鉴别诊断和分期，预测病人疗效和预后，评估病人受益于靶向治疗的可能性，对于多种疾病的诊疗具有指导意义。目前，部分显像剂已经进行了人体试验，而靶向FR放射性治疗药物在临床转化上仍有较大阻碍。本文综述了靶向α和β亚型FR（FR-α、FR-β）放射性药物及其临床转化的研究进展。

1. 叶酸和FR

叶酸又称为蝶酰谷氨酸，是一种分子质量为441 u的B族维生素，对正常的器官和组织没有毒性，也不会引起免疫反应，在结构上包含一个谷氨酸实体和一个由蝶呤和对氨基苯甲酸基团组成的蝶酰部分，具有亲水性，通常以氧化叶酸或具有生物活性的还原四氢叶酸（reduced tetrahydrofolate，RTHF）形式存在。

RTHF有S和R异构体2种类型，S异构体具有生物活性并存在于哺乳动物中参与DNA生物合成、修复和甲基化，进行嘌呤和嘧啶的合成。因此，RTHF在细胞生长和增殖分裂及蛋白质合成中发挥十分重要的作用。哺乳动物有3个叶酸转运体系：还原叶酸载体（reduced folate carrier，RFC）、质子偶联叶酸转运蛋白（proton-coupled folate transporter peptide，PCFT）和FR。

FR是叶酸转运最主要的体系，FR和叶酸或叶酸类似物特异性结合可介导内吞，并通过细胞外调节蛋白激酶和/或信号传导和转录激活因子潜在抑制下游信号传导。FR可作为叶酸转运蛋白在肾脏近端小管、肠、肺和脉络膜丛上皮细胞中过度表达，其中α和β亚型还分别在多种肿瘤和炎症疾病中过度表达。

FR-α能在一定程度上促使癌细胞增殖、迁移和黏附丧失，使癌细胞具有运动性和侵袭性，进而增强了癌症的恶性程度，抑制FR-α可能产生直接抗肿瘤作用，因此，FR-α已经成为治疗癌症有前景的靶点。β亚型仅在被激活的单核或巨噬细胞及髓系白血病细胞中高表达，在参与炎症性疾病的活化巨噬细胞上过度表达，因此靶向FR-β放射性药物可用于RA、AS、肺纤维化等疾病。

2. 靶向FR放射性药物

2.1 靶向FR PET显像剂

靶向FR PET显像剂包括18F、68Ga、89Zr、64Cu、55Co标记的叶酸缀合物。

2.1.118F标记的显像剂

18F具有良好的衰变特性，半衰期适宜（T1/2=109.8 min），发射的正电子能量较低（E=0.511 Me V），是PET成像中使用最广泛的放射性核素。Betzel等合成靶向FR PET显像剂3′-氮杂（Aza）-2′-18F-氟叶酸（18F-Aza Fol）进行小鼠体内PET/CT成像，实验结果表明，18F-Aza Fol在FR-α高表达的人口腔表皮样癌（KB）、肾脏和唾液腺中均存在高特异性的放射性蓄积，单位器官质量放射性计数与注射药物的放射性计数百分比分别为（12.59±1.77）%、（57.33±8.40）%和（14.09±0.93）%，在肝脏中虽然存在非特异性摄取，但摄取较低且可通过血池快速清除。

18F-Aza Fol产率高，合成操作简便快速，不仅可以用于肿瘤显像，还可在高表达FR-β的炎症性疾病中呈特异性摄取。在博莱霉素诱导的纤维性间质性肺疾病小鼠模型中，18F-Aza Fol在肺部蓄积，并且放射性摄取量与疾病的发展程度呈正相关。

Boss等根据18F-aza-5-甲基四氢叶酸（methyltetrahydrofolate，MTHF）的还原形式（6R和6S异构体形式）合成了新的PET显像剂18F-6R/6S-aza-5-MTHF，18F-6R/6S-aza-5-MTHF在小鼠肿瘤异种移植物中的累积程度高于18F-Aza Fol，并且能够经肾脏更有效地清除。

Guzik等进一步研究发现18F-6S-aza-5-MTHF和18F-Aza Fol在RT16（FR-α转染的中国仓鼠卵巢细胞）和D4（FR-β转染的中国仓鼠卵巢细胞）异种移植物中放射性累积相等，而18F-6R-aza-5-MTHF在RT16异种移植物中选择性累积，证明18F-6R-aza-5-MTHF对FR-α亲和力更强。该实验结果显示18F-6R/6S-aza-5-MTHF药代动力学效能不亚于18F-Aza Fol，证明还原的放射性标记叶酸缀合物在肿瘤可视化方面要优于氧化形式。

Gent等采用两步法合成了靶向FR-β的18F-氟-聚乙二醇-叶酸（18F-fluoro-PEG-folate）并用于大鼠RA成像，PET/CT和离体组织分布研究显示，大鼠炎症膝关节、肝脏、脾和肾脏中可观察到18F-fluoro-PEG-folate特异性积聚；炎症膝关节对18F-fluoro-PEG-folate的摄取显著高于正常的非炎症膝关节。

为了改进复杂的标记程序，Chen等快速简便地合成了一种新的PET示踪剂folate-1，4，7-三氮杂环九烷基-1，4，7-三乙酸（NOTA）-Al18F（18F-FOL），与常用的SPECT显像剂99Tcm-EC20（可在肿瘤和肾脏中快速聚集并清除）相比，18F-FOL成像的影像分辨力更高，采集时间更短；但18F-FOL在肝脏会出现较浓的蓄积，为此研究者在18F-FOL结构上加入PEG基团以增加亲水性。

与99Tcm-EC20和18F-FOL相比，folate-PEG-NOTA-Al18F具有相似的肿瘤摄取，但肿瘤/肝脏比值增加，药代动力学效能有所提高。Miner等将18F-FOL应用于神经胶质瘤成像，与18F-FDG相比，18F-FOL在原位神经胶质瘤大鼠模型中能于病灶处有效蓄积，肿瘤-脑摄取比显著增高，为未来对胶质瘤进行检测和靶向治疗提供了可能。综上，靶向FR PET显像剂已经显示出越来越优良的效能，在临床转化方面显示出明显优势。

2.1.268Ga标记的显像剂

68Ga可以通过实验室的68Ge/68Ga发生器洗脱后快速获取，且成本较低。因此，许多显像剂也常使用68Ga标记。在研发靶向FR放射性药物过程中，常观察到肾脏高摄取而影响影像质量，这主要归因于药代动力学效能不佳及肾脏高表达FR而致的生理摄取。因此，许多研究者开展了降低靶向FR放射性药物肾脏高摄取的研究及临床转化工作。

Farkas等用1，4，7-三氮杂环壬烷，1-戊二酸-4，7-乙酸（NODAGA）螯合剂合成了一种与白蛋白结合的放射性药物68Ga-rf42，在肿瘤中显示出高特异性摄取，肿瘤中每克注射衰变校正活度百分比在4 h时为（11.92±1.68）%IA/g，肿瘤与肾脏比率为0.53；尽管67/68Ga标记的常规NODAGA螯合的叶酸缀合物（68Ga-NODAGA-folate）也显示出高肿瘤累积，但肿瘤/肾脏比率很低（1 h最大值为0.18）；该研究还显示用白蛋白修饰可以延长药物在血液中的循环时间，增加肿瘤摄取，并减少放射性在肾脏中的滞留。

Larenkov等在68Ga-NODAGA-folate中引入组氨酸/谷氨酸片段[（HE）n]合成了68GaNODAGA-[赖氨酸-（HE）2]-叶酸（68Ga-FA-Ⅱ），发现与68Ga-NODAGA-1，4-丁二胺-叶酸（68Ga-FA-Ⅰ）相比，在结构中引入（HE）2片段可以显著增加肿瘤对其的摄取，并减少在非靶组织中的累积（在肾脏中的累积减少了1/4～1/2，在肝脏和肌肉中的累积减少了1/3～1/2）。

当改变HE的片段数目[（HE）n片段中n的值]，肿瘤/肌肉比率（tumor-to-muscle ratio，TMR）也会变化，实验结果显示引入（HE）2时，68GaFA-Ⅱ的TMR最大，将68Ga-FA-Ⅱ中（HE）2替换为（HE）0、（HE）1、（HE）3片段时，TMR显著降低。这表明引入（HE）n片段也是降低肾脏摄取，增大靶背景比（target-to-backgroung ratio，TBR）的有效方法。

2.1.3其他核素标记的显像剂

除了18F、68Ga之外，还有一些不常用的放射性核素标记的PET显像剂，目前尚未广泛使用，但有应用于未来研究的潜力。如rf42可以结合64Cu和55Co进行放射性标记，与64Curf42相比，55Co-rf42表现出较低的肝脏摄取，但是肿瘤/肾脏比率没有增高。Brand等报道了89Zr标记的人源化单克隆抗体M9346A与去铁胺（deferoxamine，DFO）进行螯合合成89Zr-DFO-M9346A，实验显示其对FR-α阳性细胞具有高特异性，在KB和人卵巢癌细胞异种移植物中显示出优异的高摄取[分别为（45.8±29.0）%IA/g和（26.1±7.2）%IA/g]，在非靶组织中呈较低摄取。

联合靶向FR显像剂与靶向治疗药物能评估治疗疗效，指导药物的应用。如89Zr-DFO-M9346A常作为索星-米妥昔单抗的伴随显像剂。此外，靶向FR显像剂与荧光探针结合还能辅助手术中安全切除肿瘤组织。

Shi等将靶向FR的叶酸与临床批准的吲哚菁绿（indocyanine green，ICG）染料和1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸（DOTA）螯合剂结合，用64Cu进行放射性标记合成64Cu-DOTA-FA-ICG双模态探针，在原位胶质母细胞瘤模型上进行PET、近红外二区和近红外一区荧光成像，这是由于PET成像有利于在术前提供肿瘤整体分布，结合近红外二区荧光成像有助于更好地显示肿瘤并指导手术切除；该研究还显示探针具有长滞留性，在注射后1 h，PET影像上可出现明显的肿瘤信号并在48 h内持续升高，TBR在24 h达到最高，与荧光成像的最佳时间一致。

2.2 靶向FR SPECT显像剂

靶向FR SPECT显像剂包括111In、99Tcm、131I标记的叶酸缀合物。

2.2.1111In标记的显像剂

111In标记的显像剂能够获得较好的影像质量，但是半衰期长（T1/2=68 h），制作成本较高。有研究制备了一种靶向FR-α的SPECT显像剂111In-二乙基三胺五乙酸（DTPA）-folate，注入KB荷瘤小鼠静脉后，发现111In-DTPA-folate选择性定位于KB肿瘤和肾脏中，并且可以有效从血液中清除，4 h观察到除肾脏以外的所有组织都有很好的TBR值，注射后5 h和24 h，只有肿瘤和肾脏表现出放射性示踪剂的显著积聚和滞留。

2.2.299Tcm标记的显像剂

99Tcm的成像特性优于111In，如半衰期短（T1/2=6.04 h）、能量低（E=140 ke V），利于采用更高的放射性剂量，从而可以获得更好的影像质量和更好的肿瘤特异性摄取，因此99Tcm成为靶向FR SPECT显像剂中首选的放射性核素。由于大部分显像剂均需要通过高效液相色谱纯化，故临床应用受限。为了促进临床转化，提高药物的体内靶向性，2021年Feng等研发了2种具有异腈基团（-NC）的靶向FR显像剂99Tcm-CN5FA、99TcmCNPFA，两者均无需纯化即可在20 min内100℃下以高放射化学纯度（>95%）制备。-NC是一个强配位基团，可以使99Tcm标记复合物形成具有6个靶向FR的异氰酸酯配体，因此靶向FR的能力大幅增强。

99Tcm-CN5FA/99Tcm-CNPFA还表现出良好的亲水性和体外稳定性。该研究采用SPECT/CT分析KB荷瘤鼠中的显像剂生物分布发现，99Tcm-CN5FA和99TcmCNPFA均具有特异性肿瘤摄取，在注射后2 h肿瘤摄取分别为（2.42±0.44）%ID/g和（2.53±0.12）%ID/g，99Tcm-CN5FA的TBR更低；在0.5 h和2 h时，99TcmCN5FA的TMR分别为1.76和1.91，而99Tcm-CNPFA的TMR分别为2.82和3.01，因此99Tcm-CNPFA有更好的SPECT/CT成像背景。综上，99Tcm-CNPFA表现出优异的放射化学特性和成像特性，合成过程简单快速，是一种有潜力的靶向FR SPECT显像剂。

Zhang等用99Tcm-HYNFA对小鼠系统性硬化病（systemic sclerosis，SSc）的疾病进展和治疗效果进行评估，用博莱霉素诱导形成SSc小鼠，注射显像剂后进行SPECT成像，结果显示背/肌（R/M）和肺/肌（L/M）的摄取改变与病理改变高度一致，可通过R/M和L/M值监测抗叶酸药物的治疗效果。99TcmHYNFA对SSc显像良好，故有望成为评价SSc的有效手段。

叶酸衍生物EC20是一种含有D-γ-谷氨酸肽键的叶酸小分子质量肽衍生物，99Tcm-EC20能以非常高的亲和力结合FR。99Tcm-EC20主要在FR阳性肿瘤和肾脏中积聚并能很快经血液清除，TBR较高。在肺癌荷瘤小鼠模型中进行的生物分布研究表明，与111In-DTPA-folate相比，99Tcm-EC20具有更佳的显像特性，肿瘤摄取值更高但肾脏摄取值更低。

99Tcm-EC20可以对各种实体瘤进行分期、治疗过程监测以及预后评估，包括卵巢癌、子宫内膜癌、腹膜癌、铂类耐药卵巢癌以及肺癌，对于选择可能受益于FR靶向治疗的病人有很高的价值；此外，还可用于观察AS斑块、RA和OA中的巨噬细胞激活，目前99Tcm-EC20已经应用于肿瘤晚期临床病人试验。

2.2.3其他核素标记的显像剂

Wen等设计了几种包括多个叶酸修饰人血清白蛋白[HSA-FA（HF）]结构并用131I标记的显像剂，分别为131I-HF、碘标记苯丁酸和HSA-FA的非共价作用形式（131I-IBAbHF）及N-琥珀酰亚胺-3碘苯甲酸酯和HAS-FA的共价结合形式131I-IBNHF）。Wen等在既往研究中证实，显像剂与白蛋白结合对其与FR的结合亲和力影响很小，但白蛋白修饰的显像剂可通过延迟显像时间识别高TBR的AS斑块。与131I-IBAbHF和131I-HF的非共价形式相比，131I-IBNHF以共价形式结合更稳固，氟的结合力更强，利于优化影像质量。此外，131I-IBNHF具有适宜的血液半衰期[T1/2Z=（5.50±1.26）h]及最佳的靶/非靶组织摄取，是评估AS的理想SPECT显像剂。

2.3 靶向FR放射性治疗药物

治疗药物分为抗体类、叶酸缀合物类、半抗原类、载药脂质体类、纳米颗粒类，但是后3种药物目前未见采用放射性核素标记，故本文不述。FR-α常作为靶向肿瘤的治疗靶点，已报道的靶向FR放射性治疗药物还没有用于临床的先例，但有少数临床前研究可以参考。有研究报道显示，放射性核素常作为增敏剂用于肿瘤治疗以增强疗效。其中，常用的放射性核素有131I、90Y、149TB、161TB、177Lu，177Lu由于同时发射β和γ射线，能够进行SPECT成像及治疗，因此成为最常用于诊疗一体化的核素。

2.3.1 抗体类药物

抗体类治疗药物如FR结合嵌合单克隆抗体（如MOv18）、人源化单克隆抗体（如法妥组单抗）和抗体-药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）已证实可直接治疗肿瘤，它们用放射性核素标记后还可用于表达FR-α肿瘤的放射免疫治疗。MOv18是基于稳定的大环配体和异硫氰酸苄基（Bz）-DOTA衍生而来的单克隆抗体。Zacchetti等报道了90Y、131I和177Lu标记MOv18在表皮样癌模型中的药代动力学、生物分布、长期疗效和毒性。90Y-MOv18对FR阳性细胞具有很高的亲和力。

131I-MOv18在FR阳性表皮样癌（A431FR）模型中肿瘤摄取值为18.1%ID/g，而90Y-和177Lu-MOv18分别为53.7%ID/g和54.7%ID/g。实验结果显示，与131I-MOv18相比，90Y-MOv18和177Lu-MOv18具有更低的血液清除率和更高的肿瘤摄取，与其他标记物相比，177Lu-MOV18具有最佳治疗窗口，在根治表达FR-α的小体积肿瘤方面具有更好的治疗效果。法妥组单抗是一种用DOTA修饰的人源化单抗，通过抗FR-α治疗肿瘤。

Palm等评估了211At标记的法妥组单抗在卵巢癌小鼠模型中的生物分布和治疗效果发现，211At标记法妥组单抗在生物分布方面与131I标记法妥组单抗类似；与无放射性标记的法妥组单抗对照组、安慰剂对照组相比，211At-法妥组单抗治疗后实验小鼠中无肿瘤部分显著增多，抗肿瘤疗效增加。索星-米妥昔单抗是由靶向FR-α的人源化单抗M9346A通过可切割接头连接到高细胞毒性的DM4上的一种ADC药物，对表达FR-α的肿瘤表现出很强的抗肿瘤活性。Brand等用131I直接卤化标记索星-米妥昔单抗获得131I-索星-米妥昔单抗，其表现出良好的放射化学产率（86.7%±13.5%）和高放射化学纯度（99.3%±0.7%），目前尚未用于临床研究。

2.3.2 叶酸缀合物类药物

叶酸缀合物类放射性治疗药物包括放射性叶酸缀合物、抗叶酸药联合放射性叶酸缀合物和与白蛋白结合的放射性叶酸缀合物。由于发射β粒子的放射性治疗药物可在肾脏特异性滞留，有肾脏损伤的风险，因此Müller等提出了2种解决策略以改进此类放射性治疗药物。

策略1，在给药前1 h注射抗叶酸药物，如氨甲蝶呤、雷替曲塞和培美曲塞。该研究联合应用177LuEC0800和培美曲塞分析其KB肿瘤异种移植裸鼠肿瘤的生长影响，结果显示与单独应用培美曲塞或177Lu-EC0800对比，联合应用后可以观察到肿瘤生长延迟增加，小鼠生存时间延长，这是由于培美曲塞的化疗作用以及177Lu-EC0800的辐射效应共同作用，可以增加肿瘤部位放射性摄取，保护肾脏和肠道而减少放射性损伤，改善肿瘤/肾脏比率。

策略2，用白蛋白修饰药物主链，这不仅可以有效改善显像剂性能，还可以提高治疗效果。177Lu-cm09是177Lu标记的与白蛋白结合的DOTA-叶酸缀合物，与没有白蛋白结合的叶酸放射性缀合物177Lu-EC0800相比，注射4 h后177Lu-cm09表现出高肿瘤摄取和长时间滞留特性，肾脏蓄积显著减少（28%ID/g），而没有白蛋白结合的叶酸放射性缀合物注射4 h后肾脏摄取仍高达70%ID/g。

161Tb衰变可产生俄歇转换电子释放大量能量，因此161Tb-cm09的治疗效果优于177Lu-cm09。在KB肿瘤异种移植裸鼠中，161Tb-cm09抑制肿瘤生长的效果更有效，这与其增高的辐射吸收剂量一致。

近年Guzik等以白蛋白修饰的DOTA-叶酸缀合物（Ox Fol-1）结构为基础，基于6R-5-MTHF和6S-5-MTHF研发出新型放射性叶酸缀合物177Lu-6R-Red Fol-1、177Lu-6S-Red Fol-1，并在携带KB肿瘤的小鼠中进行了生物分布研究。与177Lu-Ox Fol-1相比，177Lu-6R-Red Fol-1和177Lu-6S-Red Fol-1的肿瘤摄取显著增加，177Lu-6S-Red Fol-1肾脏摄取也增加，而177Lu-6R-Red Fol-1肾脏摄取与177Lu-Ox Fol-1相似。与177Lu-6S-Red Fol-1和177Lu-Ox Fol-1相比，177Lu-6R-Red Fol-1的肿瘤/肾脏比率显著升高，显示出最好的肿瘤治疗效果和最长的中位生存期。综上，基于5-MTHF的放射性叶酸缀合物在肿瘤治疗方面具有潜力。

3. 靶向FR放射性药物的临床应用

靶向FR放射性药物的临床转化对于药物效能有严格要求，需要其对FR有很高的亲和力、肿瘤特异性摄取值高、非靶器官摄取低、可经血液和组织器官快速排出、肝胆肠道无高浓聚影以及安全性高等。目前只有少数靶向FR放射性药物实现了临床转化。

3.1 靶向FR PET显像剂临床应用

迄今为止只有2种PET放射性标记的叶酸应用于临床。18F-Aza Fol作为目前首个进入多中心临床试验的靶向FR PET显像剂，具有良好的生物学特性和剂量学特性。Gnesin等在对6例肺腺癌病人进行18F-Aza Fol研究时发现，肿瘤摄取值高，对病人所接受的辐射剂量安全合理，提示18F-Aza Fol在临床应用方面有很大潜力，有希望作为靶向治疗药物的辅助诊断工具。

此外，由于临床前试验的结果很好，Verweij等首次用18F-fluoro-PEG-folate在9例临床活动性RA病人中进行了临床试验，结果显示18F-fluoroPEG-folate可从血液中快速清除，代谢较快，因此18F-fluoro-PEG-folate在病人炎症关节及肌肉和骨骼等背景平均标准摄取值（SUVmean）均很低，TBR较高。18F-fluoro-PEG-folate在器官中的最大标准摄取值（SUVmax）出现在肝脏、甲状腺和脾。由此可见，18F-fluoro-PEG-folate有利于观察到易被遗漏的小关节炎活动，未来有可能用于临床活动性RA的早期诊断和治疗反应的监测。

3.2 靶向FR SPECT显像剂临床应用

迄今为止有2种SPECT放射性标记的叶酸应用于临床。其中111In-DTPA-folate可用于卵巢癌或子宫内膜癌病人，而99Tcm-EC20主要用于卵巢癌、肾细胞癌、RA或OA病人。111In-DTPA-folate在人体中表现出快速的靶组织摄取和非靶组织清除，其检测新发恶性肿瘤的敏感度为100%，能够很好地鉴别良性和恶性的卵巢恶性肿瘤。

99Tcm-EC20目前已完成三期临床试验，诊断疾病的准确度很高，常用于检测肿瘤处FR阳性情况，以及评估病人能够受益于vintafolide治疗的可能性。有研究将卵巢癌病人根据靶病变的阳性百分比由高到低分为3组（100%、10%～90%、0%），3组的疾病控制率分别为57%、36%和33%，中位生存期分别为14.6、9.6和3.0个月，实验结果显示FR阳性率越高的病人，其治疗效果越好，中位总生存期越长。此外，99Tcm-EC20也可用于评估已确诊RA、OA病人的疾病活动性。在RA病人中，99Tcm-EC20分布与疾病活动的临床预测指标一致，且在一部分RA病人中，99Tcm-EC20显像可比临床评估更准确地检测到活跃的关节受累。

3.3 靶向FR放射性治疗药物应用

目前尚无靶向FR放射性治疗药物应用于临床，但是靶向FR的临床治疗药物已有所突破。2022年索星-米妥昔单抗经美国食品药物监督管理局（FDA）批准，已用于治疗FR-α阳性、铂类耐药上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的成年病人，是迄今为止唯一获批上市的靶向FR的ADC药物；在临床应用中，其作为单一药物的耐受性良好，客观缓解率为32.4%。

此外，另一种靶向FR的ADC药物MORAb-202，含有法妥组单抗、艾立布林以及组织蛋白酶-B可切割接头，目前已经首次进入人体研究；该药物在FR-α阳性实体瘤中表现出抗肿瘤活性，在治疗FR-α阳性晚期实体瘤病人Ⅰ期试验中客观缓解率高达45.5%，效果可能优于索星-米妥昔单抗。这些发展对于未来靶向FR放射性药物的研发和临床转化均有很大的推进作用。

4. 小结与展望

靶向FR放射性药物在临床前和临床试验中都显示出良好的应用前景，能够特异性靶向多种实体癌以及炎症性疾病，无创地进行显像和治疗，并且除肾脏外具有较好的TBR值。但是目前靶向FR放射性药物在肾脏中生理性摄取过高，对肾脏有毒副作用的问题尚未解决。Müller等发现靶向FR放射性药物联用抗叶酸药物或用白蛋白进行修饰可以增加肿瘤摄取，减少肾脏和肠道摄取，比如64Cu/68Ga-rf42、177Lu-cm09和177Lu-6R/6S-Red Fol-1是通过与白蛋白结合解决上述问题。

研发无放射性靶向FR治疗药物（如小分子偶联药物、单抗等）的进程多数由于临床试验失败而终止，其临床转化受到阻碍对核医学领域开发相关的靶向FR放射性药物也产生了不利影响，这可能是靶向FR放射性药物尽管研究多年，但仍没有重大突破的原因。随着ADC药物索星-米妥昔单抗进入临床，相信可以促进未来靶向FR放射性药物的进一步开发，并有助于推动更多药物实现临床转化。

来源：龚俸平,胡孔珍,唐刚华.靶向叶酸受体放射性药物研究进展[J].国际医学放射学杂志,2024,47(02):229-235.

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