多发性骨髓瘤（MM）是一种常见的血液系统恶性肿瘤，目前仍不可治愈。其中高危MM（HRMM）因其对化疗极不敏感、生存时间短、易进展、预后极差而成为临床工作中的重点和难点¹。多项研究已经证实，基于卡非佐米的治疗方案能够显著提升HRMM患者的微小残留病（MRD）阴性率，并延长无进展生存期（PFS）²。

第66届美国血液学会（ASH）年会于2024年12月7日至10日在美国圣迭戈召开。会上公布了多项HRMM相关的研究，均显示出令人鼓舞的疗效。值此之际，医脉通特邀河北大学附属医院薛华教授分享HRMM的最新研究进展，以飨读者。

医脉通：您在HRMM领域深耕多年，对于HRMM的诊疗具有丰富的经验，且发表了多篇MM相关的重要研究。在您看来，目前高危NDMM的诊疗面临哪些难题？

薛华教授：HRMM的治疗至今仍是一大挑战，其原因主要包括以下几点。在诊断方面，目前缺乏对HRMM的准确定义。不同指南和临床试验对高危细胞遗传学异常（HRCAs）的界定存在差异，导致无法形成一致的循证医学证据³。其次，预后分层标准也尚未统一。现有的预后评估体系包括国际分期系统（ISS）、修订版ISS（R-ISS）、二次修订版ISS（R2-ISS）、国际骨髓瘤工作组（IMWG）危险分层、mSMART 3.0、梅奥分期系统（MASS）分期等。这些分层方法不断演变，但至今未形成统一的标准，也无法全面反映HRMM的异质性⁴。中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）提出了新的加权骨髓瘤预后评分系统（MPSS），该系统纳入多种遗传学异常、ISS分期及血小板减少因素，相较于R-ISS、R2-ISS等模型，可对中国MM患者实现更好的预后分层³。

此外，治疗上的挑战同样存在。由于缺乏明确的“高危”定义，临床试验中不同治疗方案的结果难以进行直接比较，故而至今尚未形成统一的标准治疗方案³。目前通常采用VRd联合自体造血干细胞移植（ASCT）治疗HRMM，但研究结果显示，该方案对高危患者的缓解深度及预后改善并不理想，有待进一步提升³。而对于不适合移植的HRMM患者，由于个体间的耐受性差异，临床上需要制定个性化的治疗方案，这无疑增加了治疗的复杂性³。

医脉通：由于缺乏HRMM的针对性临床试验，且不同临床试验中HRMM的定义存在差别，因此迄今为止，HRMM的标准治疗尚未确定3。在您看来，应该如何制定高危NDMM患者的诱导治疗方案？

薛华教授：目前，针对HRMM尚未形成统一的标准治疗方案，但治疗原则已经明确。治疗的主要目标是降低肿瘤负荷，并实现MRD阴性。然而，高危患者相较于标危患者更难获得MRD阴性，因此亟需探索新的治疗方案³。FORTE研究5显示，具有1个HRCAs的患者接受KRd方案序贯ASCT治疗的MRD阴性率及PFS与标危患者无显著性差异³。这表明KRd方案是一个极具潜力的治疗选择。另一方面，荟萃分析显示，在早线治疗中加入CD38单抗可实现高危患者的临床获益³。综合当前临床试验数据，对于HRMM，推荐的治疗方案为CD38单抗联合KRd/VRd方案。在CD38单抗不可及的情况下，KRd方案同样是一个不错的选择。对于超高危患者，可以考虑采用更为强效的组合方案，包括Dara-VRdC方案（OPTIMUM/MUKnine研究）和Dara+KTD-PACE方案（TT7研究）³。

医脉通：今年的ASH上发布了多项关于联合方案治疗高危NDMM患者的研究。在您看来，有哪些研究是最值得关注的？

薛华教授：对于高危NDMM的治疗，目前仍处于探索阶段。在今年ASH年会上，多项研究深入探讨了联合治疗方案作为诱导方案治疗高危NDMM的潜力。SKylaRk研究6纳入了41例可评估疗效的NDMM患者，旨在评估Isa-KRd方案的疗效。结果显示，中位随访35.9个月，所有患者的3年PFS率为79.6%，其中，无HRCAs的患者3年PFS率为89.5%，而存在1个HRCAs的患者3年PFS率为82.5%。具有0-1个HRCAs的患者中位PFS未达到，而具有2个HRCAs的患者中位PFS为33个月。总体而言，Isa-KRd方案在HRMM的治疗中展现出了显著优势。另外，Myeloma XI+研究7纳入了1056例NDMM患者，对比分析了KRdc方案与三药联合方案（CRd和CTd方案）的疗效和安全性。研究表明，在高危和超高危MM患者中，KRdc方案较CRd和CTd方案在延长PFS方面更具优势（高危患者PFS：45个月 vs 36个月；超高危患者PFS：34个月 vs 20个月）。在总生存期（OS）方面，KRdc方案同样展现出优势。

此外，一项单臂、开放标签Ⅱ期KIWI研究8纳入了50例患者，其中20%的患者存在HRCAs，旨在评估KCd诱导及KTd巩固治疗在MM移植候选患者中的疗效和安全性。研究结果显示，随着治疗推进，缓解情况不断加深，诱导治疗后、移植后和巩固治疗后的ORR分别为96%、98%、100%。同时，MRD阴性率也逐渐提高，在诱导治疗后、移植后和巩固治疗后分别为32%、52%、68%。在生存数据方面，中位PFS为6年，中位OS为6.01年。该研究指出，在CD38单抗不可及的情况下，以卡非佐米为基础的方案同样能为患者带来显著疗效。当然，会上还展示了嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法、双特异性抗体、以及抗体偶联药物（ADC）等新型治疗手段在MM治疗中的研究进展。期待未来能出现更多创新的联合方案，为HRMM患者带来更为优越的治疗选择。

医脉通：目前，HRMM患者的治疗仍是MM治疗的重点和难点。为了进一步改善HRMM患者的预后，您做了哪些探索，请您分享一下最近正在进行的相关工作？

薛华教授：我们团队致力于攻克当前MM治疗中的关键难题。目前，老年MM和HRMM均缺乏统一的标准治疗方案，同时也缺少明确的衰弱分层标准与预后分层标准。值得一提的是，我们团队在这两个领域已积累了一定的工作基础，特别是在老年衰弱MM患者的研究上，这些成果也在今年的ASH年会上得到了展示。在未来的MM治疗中，对患者进行个体化的分层评估，即衰弱分层评估与预后分层评估，将是至关重要的。对于MM来说，衰弱评估不应仅限于老年患者，而应广泛用于所有人群，以期实现更佳的治疗效果。

此外，在老年衰弱MM的研究基础上，我们团队还进一步深入探索了功能性HRMM和伴髓外病变（EMD）MM。EMD MM是当前MM治疗中的一大难点，尤其是在超高危MM患者中。对此，我们团队进行了一项关于椎旁髓外病变的研究。目前该研究成果已被ASH年会摘要收录。期待未来能进一步深入参与免疫治疗在HRMM前线治疗中的探索性研究，为HRMM患者带来更多、更优的治疗选择。

注：K：卡非佐米；V：硼替佐米；R：来那度胺；d：地塞米松；Dara：达雷妥尤单抗；T：沙利度胺；C：环磷酰胺；Isa：Isatuximab；KTD-PACE方案：卡非佐米、沙利度胺、地塞米松及连续4天顺铂、阿霉素、环磷酰胺、依托泊苷注射

薛华 教授

主任医师、医学博士、硕士生导师

河北大学附属医院血液科主任

中国老年学和老年医学学会老年病学分会委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会MDS和MPN工作组委员

中国老年医学学会血液学分会MDS委员会委员

中国医药教育协会骨髓瘤分会委员

河北省医学会河北省免疫学会血液免疫专委会委员副主任委员

河北省医师协会血液科医师分会青年委员组副组长

河北省老年医学会血液病专业委员会常委

河北省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

保定市医学会血液学分会秘书

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