作者：上海交通大学医学院附属仁济医院疼痛科（范颖晖），麻醉科（焦英甫）；上海交通大学生物医学工程学院（杨德坤、隋晓红）

国际疼痛研究协会(International Association for the Study of Pain，IASP)将疼痛定义为“与实际或潜在组织损伤，或描述的类似损伤相关的一种不愉快的感觉和情感体验”，其中神经病理性疼痛和癌痛是主要的两大难题。慢性疼痛给个人和社会造成巨大的健康和经济负担；在治疗重度疼痛时，阿片类药物的大量使用又衍生出阿片成瘾和滥用的社会危机。由此，神经调控技术应运而生，与心脏起搏器一脉相承，通过电流调节神经来缓解疼痛，为破解疼痛困局另辟蹊径。

1. 靶向疼痛传导通路，调控疼痛信号传递

1965年Melzack-Wall“闸门控制学说”在犛犮犻犲狀犮犲杂志发表，提出“非伤害感觉可驱动抑制环路，阻断疼痛信号传入大脑”，为神经调控疗法奠定了理论基础。1967年，周围神经刺激和脊髓电刺激装置见诸临床报道，自此神经调控技术在疼痛医学领域迅速发展，其作用机制也不断推陈出新。

1.1 神经调控的理论基础

疼痛“闸门控制学说”的闸门位于脊髓背角。外周的感觉传入神经纤维分为3类：有髓鞘、大直径的Aβ纤维主要传递触觉；直径较小、髓鞘较薄的Aδ纤维传递锐痛觉；小直径、无髓鞘的C纤维传递痛温觉。病理性条件下，疼痛信号激活Aδ或C纤维，传递至脊髓背角，闸门打开，疼痛信号继续上传，到达次级神经元和大脑皮层；电刺激条件下，选择性激活传递速度较快的大直径Aβ纤维，激活抑制性中间神经元，闸门关闭，将疼痛信号拒之门外。

1.2 周围神经电刺激

1960年，周围神经电刺激(peripheral nerve stimulation，PNS)装置面世，但由于当时的硬件条件所限，PNS技术裹足不前。近年来随着柱状电极和经皮穿刺技术的进步，PNS重获生机。与脊髓电刺激(spinal cord stimulation，SCS)不同，PNS可以高选择性准确靶向责任神经，尤其适合病灶局限的神经病理性疼痛的治疗。

1.2.1 PNS治疗慢性疼痛的作用机制

神经损伤之后的外周敏化和中枢敏化，导致慢性神经病理性疼痛。PNS的作用机制，也始于“闸门控制学说”。有研究提出，PNS的外周机制和中枢机制包括：电刺激诱导细胞膜去极化而阻滞疼痛信号；降低C纤维伤害感受器的兴奋性；抑制脊髓背角的兴奋性；清除兴奋性氨基酸，如谷氨酸、天冬氨酸；释放抑制性神经递质，如γ-氨基丁酸(gamma aminobutyric acid，GABA)。

1.2.2 超声引导技术助力PNS治疗周围神经病理性疼痛

2009年，Huntoon和Burgher首次报道超声引导经皮穿刺型PNS治疗神经痛。2023年Huntoon等回溯PNS治疗慢性痛60d后的真实世界的研究结果显示，在2019—2022年间植入PNS的6160患者中，71%的患者疼痛显著缓解，生活质量得以提高，所涉及的神经囊括腰背部、上肢和下肢。Mainkar等采用PNS治疗12例癌痛患者，在脊神经近端给予PNS治疗，腰背部疼痛得到缓解；在肩胛上神经、臂丛、锁骨上神经、坐骨神经、股神经给予4~18个月的PNS治疗后，镇痛作用仍持续6周~18个月，有的患者甚至疼痛完全消失。

1.2.3 PNS治疗头颈、面部疼痛

上颈段SCS刺激三叉神经脊束核和颈髓背柱，可起到部分头颈、面部的镇痛作用，但电刺激影响范围相对较广，缺乏特异性；现有的电极相对较粗，脉冲发生器(implantable pulse generator，IPG)规格较大，对于头颈、面部的适用性不佳。因此，使用较细的电极特异性刺激头颈、面部受累的神经，更适宜在临床应用推广。

三叉神经分支PNS的手术风险低于开颅手术。Bina等为19例患者植入测试电极，根据疼痛部位将电极放置在眶上、眶下或下颌神经的近端和远端，其中15例接受永久电极植入，随访至术后58个月，12例患者对疗效表示满意。三叉神经分支PNS的并发症主要为感染和电极移位，因此针对三叉神经设计的电极、固定锚、IPG需要进一步完善。枕神经刺激(occipital nerve stimulation，ONS)可用于治疗顽固性枕部头痛，包括枕神经痛、颈源性头痛、枕部偏头痛。

一项单中心研究回顾了60例采用ONS治疗的颈枕部疼痛患者，均先行无创经皮电刺激(transcutaneous electrical nerve stimulation，TENS)测试，局部剔除头发后将负极贴于枕外隆突-项线区域的皮肤表面，正极贴于对侧同一水平或同侧颈椎旁，每次刺激30min，每天刺激3次，电刺激采用“门控模式”，即频率80Hz，脉宽100μs，持续1个月；如能有效缓解疼痛，则于全身麻醉下行外科手术植入片状ONS电极，覆盖中线至乳突根部连线的中内三分之一，即枕大神经走行的区域；随访至术后1年时76%的患者获得满意的疼痛缓解效果。2021年美国FDA批准PNS用于治疗头痛、面痛、枕神经痛。

1.2.4 PNS用于术后急性疼痛管理

2018年美国FDA批准首款可用于急性术后疼痛和慢性疼痛管理的PNS电极与刺激器系统。一项多中心随机对照临床研究纳入骨科行肩、膝、踝日间手术的患者，术前在手术部位的近端穿刺置入电极，前端位于臂丛神经、股神经、坐骨神经附近2cm，后端连接外置式刺激器；将患者随机分入试验组(行PNS)或对照组(假刺激)，开启电流术区产生麻酥感，随后采用阈下刺激，频率固定在100Hz，患者可通过蓝牙连接的遥控器调节刺激强度，术后第14天拔除电极。

上述研究结果显示，超声引导经皮穿刺PNS能有效缓解术后疼痛，并显著减少阿片类镇痛药的用量。目前国内术后镇痛仍以基于药物的多模式镇痛为主，超声引导的神经阻滞是临床麻醉普遍开展的技术；PNS尚未应用于临床，因无局部麻醉药物的毒性，无阿片类药物的成瘾性，随着硬件性能的不断完善，PNS在未来具有广阔的临床应用前景。

1.3 SCS

美国FDA在1984年首次批准SCS用于治疗慢性疼痛。疼痛科常用的SCS系统，主要包括经皮穿刺植入脊髓背柱后方的柱状电极、植入皮下的脉冲发生器(pulse generator)和电池，以及遥控式程控装置。SCS的镇痛机制复杂，涉及外周至中枢神经系统多个层面，与激活外周Aβ神经纤维有关；中枢机制包括激活脊髓抑制性中间神经元，促使皮层重构，调控疼痛的下行传导通路；此外，还有激活内源性阿片系统，减少胶质细胞活化，抑制交感神经系统的作用等。

放置在硬膜外腔后间隙的电极，通过电流刺激脊髓背柱，激活位于脊髓背角的抑制性中间神经元，增强脊髓上中枢的下行抑制作用，从而发挥镇痛作用。

1.3.1 SCS治疗疼痛的主要适应证

传统低频SCS会使电极覆盖的区域产生麻酥感，较难在临床实施双盲随机对照试验(randomized clinical trial，RCT)，目前的循证依据为低级别至中级别支持。陆续有研究证实高频(10000Hz)SCS治疗腰腿痛的疗效优于传统低频(40~60Hz)SCS。Petersen等在美国开展了高频SCS治疗糖尿病神经痛的大型多中心RCT，募集430例患者，经入组条件筛选且患者知情同意后，216例随机按1∶1分入传统药物治疗组或SCS组。SCS组患者行5~7d的临时测试电极刺激，触点位于T8至T11节段。

患者主诉疼痛缓解程度>50%，接受永久SCS系统植入。传统药物治疗组患者，在治疗6个月后如疼痛缓解程度<50%，患者希望转入SCS组，则可转入SCS组。该研究随访期为6个月(SCS组在植入SCS系统后进行长期随访，每6个月采集完整数据进行统计分析；传统药物治疗组亦进行长期随访，转入SCS组的患者，按SCS组要求进行随访)，结果显示：高频SCS(频率为10000Hz)能安全有效、确切地缓解糖尿病神经痛患者的疼痛，改善其生活质量。

随后SCS组继续随访至12个月，SCS组的平均疼痛缓解程度达74.3%；治疗满意度调查显示，92%的患者“满意”或“非常满意”；随访至24个月，较治疗前相比，疼痛缓解程度达79.9%，患者的睡眠、情绪与神经功能均显著改善。难治性癌痛多源于肿瘤累及神经或骨结构，肿瘤治疗如化学治疗、放射治疗、手术也会导致神经病理性疼痛，三阶梯药物镇痛或鞘内阿片类药物持续泵注无法充分缓解疼痛，至今仍是临床非常棘手的难题。

SCS治疗癌痛的文献以病例个案或系列报道为主，如恶性胸膜间皮瘤的患者持续剧烈胸背痛在使用普瑞巴林、阿米替林和大剂量羟考酮缓释片后仍无法缓解，尝试测试电极置入硬膜外覆盖T1至T5椎体节段，采用爆发式(Burst)刺激模式，患者的疼痛缓解程度立即超过50%以上，经过7d的测试期后，植入IPG，患者的日常活动和睡眠显著改善，口服阿片类药物的剂量明显减少。未来需要纳入大样本的癌痛病例，进行RCT来验证SCS治疗癌痛的效果。

1.3.2 SCS技术用于脊髓损伤(spinal cord injury，SCI)后的功能重建

据估算，全球目前有逾2000万例SCI患者，每年因创伤新增76.9万例，患者瘫痪、疼痛、大小便不能自理，极为痛苦。2018年梅奥诊所团队报道了1例下肢完全瘫痪3年的患者，在硬膜外植入SCS系统，联合多模式康复训练，重新恢复迈步行走的能力。该研究所使用的电极为片状，需切开椎板将电极放置在硬膜外，其优点为位置较固定，不易移位；缺点为手术创伤较大。

2023年匹兹堡大学团队对卒中后上肢麻痹的患者行颈部硬膜外穿刺型柱状电极植入，刺激颈部脊髓，能辅助患者恢复上肢运动功能。植入式硬膜外、硬膜内，或经皮无创式SCS治疗SCI患者改善其运动和自主功能的研究报道逐年增多，有望为SCI患者重构脊髓上-脊髓信号连接，逐步恢复运动功能，同时起到镇痛的作用。

2. 材料革新与刺激模式进化

2.1 SCS模式的进化

近年来涌现多种新型刺激模式，包括爆发式刺激、高频刺激、兼频刺激、闭环刺激，在临床前研究中表现出不同的作用机制和镇痛效果。

2.1.1 高频刺激

高频SCS是指频率高于传统SCS(常用频率为60~200Hz)的刺激模式，目前针对10000Hz疗效的研究最多。2013年一项研究结果表明，接受10000Hz高频SCS治疗的腰椎术后慢性疼痛综合征患者的疼痛VAS评分显著低于传统SCS治疗，提示高频SCS对于腰背中轴疼痛的镇痛效果更好，且患者无麻刺感等不适。

欧洲的一项研究结果显示，高频SCS测试后，患者对镇痛效果满意，进而接受二期SCS系统植入术的患者比例(88%)很高，镇痛效果显著，77%的患者在植入后6个月时疼痛缓解率≥50%，且不产生麻刺感。在后续两年的随访中，60%的患者背部疼痛和71%的患者腿部疼痛缓解率≥50%，绝大多数患者(>80%)对高频SCS治疗的效果表示满意。

2.1.2 爆发式刺激

多项研究结果表明，爆发式SCS治疗神经病理性疼痛的效果不亚于甚至优于传统SCS，大部分患者主诉爆发式SCS不产生麻刺感。一项研究结果表明，爆发式SCS较传统SCS治疗脊柱术后疼痛综合征(failed back surgery syndrome，FBSS)和根性病变的效果更好，且大部分患者不会产生麻刺感，两者安全性相似。另有研究结果表明，爆发式SCS能减少慢性疼痛患者的阿片类药物用量。

2.1.3 闭环刺激

诱发复合动作电位(evoked compound action potential，ECAP)是电刺激脉冲引起脊髓背柱纤维各个动作电位的综合，可用该电位幅度作为反馈环路的输入，对SCS刺激电流进行调整，以保持神经激活水平处于设定目标水平。EvokeSCS系统是一种植入式可充电脊髓刺激系统，用于治疗慢性疼痛，在闭环模式下，该系统根据ECAP的变化，自动调节刺激电流，以保证刺激程度适中，改善患者体验。在针对EvokeSCS系统的双盲RCT和开放标签研究中，慢性疼痛患者在疼痛缓解效果基本不变的情况下，显著减少了阿片类药物用量，闭环SCS与开环SCS之间的安全性相似。

2.1.4 背根神经节刺激

背根神经节(dorsal root ganglion，DRG)刺激可以在椎间孔局限的骨性结构内，直接进行靶向目标DRG，能够精准地治疗腹股沟疼痛和复杂区域疼痛综合征(complex regional pain syndrome，CRPS)等传统SCS难以治疗的疼痛。此外，对于下肢灼痛，DRG的镇痛效果优于传统SCS。Weiner等应用包含Freedom刺激系统的stimwave技术，将含4个触点的电极置于DRG处，并通过外部佩戴的发射器进行控制，以按照个性化的脉冲和脉宽调制方案，调节功率和刺激参数，患者总体的疼痛平均缓解率为59.9%。

2.2 PNS系统的技术进步

PNS目前已被越来越多地用于治疗多个部位的急性和慢性疼痛，如头痛、肢体痛、肩痛、躯干痛、腹股沟痛、生殖器疼痛、盆腔疼痛等。PNS可以对支配疼痛区域的靶神经进行集中刺激。过去，PNS的临床应用受手术侵入性和导线移位、脱落、断裂的影响而停滞不前。近20年PNS的技术进步，使其成为一种极具吸引力的治疗方式。

2.2.1 无创经皮神经电刺激(transcutaneous electrical nerve stimulation，TENS)

TENS对感觉神经末梢进行刺激的研究发现：TENS可增加GABA的释放，并通过δ-阿片能介导的脊髓阻滞作用降低谷氨酸和天冬氨酸的水平。关于低频电刺激加速轴突生长和神经再生的概念已有各种临床前研究，脊髓和脊髓上机制都参与了TENS的镇痛作用，还需要进一步探索TENS镇痛的深层机制。

2.2.2 经皮穿刺PNS

经皮穿刺PNS以皮下电刺激(subcutaneous electrical stimulation，SQS)和电针(electroacupuncture，EA)刺激进行研究。Chen等的研究结果表明，通过针灸针对正中神经进行低频刺激，可在腹外侧下丘脑灰质中产生由奥曲肽1受体引发的2-花生四烯酸甘油信号转导，且不依赖阿片类药物的镇痛机制。

3. 疼痛神经调控技术的未来展望

3.1 关注神经退行性疾病人群

阿尔兹海默症、帕金森病、多发性硬化、卒中后遗症患者会面临诸多疼痛问题，但现有神经调控技术的实施基于患者的疼痛主诉和治疗反馈，将精神、心理异常列入禁忌证。未来需要依托AI辅助的疼痛评估系统，弥补对认知功能障碍患者的诊疗空白；需要结合完善的神经电生理参数反馈系统，简便高效地实施神经调控疗法。

3.2 预测评估导向诊疗决策，实现个体化精准神经调控

目前由于神经调控装置价格昂贵，疗效预期不定，折中的解决方案是采用测试电极短期体验治疗后再做决定。未来需要开发AI辅助神经调控方案决策系统，结合人群大数据与具体个人的参数，预判神经调控治疗疼痛的疗效并制订具体的治疗方案，以减少耗材支出，避免诊疗决策的盲目性。

3.3 AI辅助疼痛程度评估

非侵入性多模态脑功能成像被用于生理性或病理性疼痛的机制研究，探索缓解疼痛的新疗法。现有研究发现，大脑某些区域会被疼痛刺激激活，提取该区域大脑活动的特征，可作为客观评估疼痛的生物靶标。Zhao等通过连接在患者身上的大量传感器(包括温度计、血压计、皮电反应仪等)，建立深度学习框架来评估慢性疼痛的程度，结果显示，基于卷积神经网络(convolution neural network，CNN)的深度学习模型，可针对个体提供客观的疼痛评估结果。

4. 总结

神经调控疗法为解决疼痛难题开辟出全新的道路，值得临床医师和科研、工程人员为之不懈努力，深入探索疾病的发病机制与神经调控的作用机制，不断寻找新的靶点，开发新型刺激系统，优化治疗体验并提高疗效。SCS和PNS技术，与针灸医学不谋而合，有望从千百年的经验中觅得潜在的神经网络，结合现代科学的刺激装置，治疗更多的临床疑难痛症。AI技术将引领神经调控走向新的未来，造福更广大的人群。

来源：范颖晖,焦英甫,杨德坤,等.疼痛神经调控疗法的研究进展[J].上海医学,2024,47(06):376-382.

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