作者：卜金鑫，朱海涛，徐宏浩，张锐，南京医科大学附属脑科医院功能神经外科
癫痫是多种原因导致的脑部神经元高度同步化异常放电所致的临床综合征。多数癫痫经药物治疗可得到有效控制，但有一部分癫痫病人对抗癫痫药物治疗反应差，癫痫发作难以控制，称为
近年来，研究表明高频振荡（high frequency oscillations，HFOs）比棘波能更具体地划定致痫灶的界限，可以作为致痫灶新的生理标识。本文就基于脑磁图（magnetoencephalogram，MEG）的HFOs 在难治性癫痫中的研究进展进行综述。
1. HFOs 的定义
1992年，人们首次发现癫痫发作时的脑内高频活动。2006年，Jirsch等首次在局灶性癫痫病人颅内脑电图（intracranial electroencephalogram，IEEG）中记录到HFOs。然而，IEEG是有创性检查方法，不仅价格昂贵，而且会增加颅内感染的风险，这大大限制了IEEG的适用范围。Kobayashi等首次使用头皮脑电图记录癫痫患儿发作时的高频活动（高达100 Hz）。
2009年，Xiang等第一次使用MEG检测癫痫儿童的高频活动（100~1 000 Hz）。HFOs是自发产生的生理和病理性振荡活动，这些振荡活动明显高于基线，并持续至少4次超过80Hz的连续振荡。目前，HFOs可以分为四个频带，分别为80~200 Hz涟波（ripples，Rs），200~500 Hz快速涟波（fast ripples，FRs），500~1 000 Hz非常快速涟波（very fast ripples，VFRs）和1 000~2 000 Hz超快速涟波（ultrafast ripples，UFRs）。
正常大脑可产生生理性HFOs，而病理性HFOs与异常兴奋状态有关，特别是与癫痫活动有关。研究表明，癫痫病人病理性HFOs可以作为定位致痫区的生物标记物。然而，目前还没有统一的标准来区分生理性与病理性HFOs。临床上，主要将HFOs与特定的生理过程联系起来，有助于判断HFOs是否是生理性的。生理的HFOs主要可以分为以下四种类型：①记忆相关HFOs，主要位于海马、海马旁回；②运动相关HFOs，主要位于运动皮层、丘脑下脑区；③躯体感觉相关HFOs，主要位于感觉皮层、丘脑；④视觉相关HFOs，主要位于枕叶视觉皮层。
2. MEG 的HFOs 的采集及分析方法
HFOs的采集主要在磁场屏蔽房间使用全头型MEG系统进行采集，采集频率至少应在拟分析的频段上限2倍以上。由于，神经元磁场比地球磁场弱1 000万~1亿倍，因此，MEG数据进行有效降噪非常重要。Clarke 等提出将时间信号空间分离（temporal signal space separation，tSSS）和过量采样时间投影（oversampled temporal projection，OTP）结合能有效抑制原始MEG数据中的噪声，有助于从MEG原始数据中检测出HFOs。利用磁源累积成像法（accumulated source imaging，ASI）可以对颅内自发电磁活动进行空间定位。
利用连续小波变换（morlet continuous wavelet transform，CWT）可以将MEG的时域信号转变为频域信号，进而研究癫痫活动的频谱特征。基于MEG波束成像仪在时域信号中可以识别致痫性HFOs，可以对HFOs进行溯源重建。目前，有很多种开源软件可以帮助分析MEG的HFOs 信号，主流软件为FieldTrip和Brainstorm，其中包括不同的模型和教程。
3. MEG 的HFOs 的优势
利用MEG的HFOs来定位致痫灶主要有以下优势：①MEG具有大量传感器，可以更加系统地观察到整个大脑的活动。由于头骨、头皮和脑组织对磁场的穿透几乎没有影响，MEG理论上可以无衰减地记录神经活动，因此MEG具有较好的空间分辨率；②磁场比电场更不容易产生容积传导效应，因此，利用磁源成像技术重建神经活动相较于脑电图更具优势；③与脑电图相比，MEG的HFOs对于感兴趣区域的敏感性和特异性较强，对致痫组织的识别更有特异性；④MEG可以以亚毫秒的时间分辨率直接记录整个大脑活动，具有较好的时间分辨率。研究表明，MEG的HFOs的临床价值包括术前对致痫区域的定位、评估疾病严重程度、预测癫痫发作、评估治疗效果、评估
4. MEG 的HFOs 在癫痫研究中的作用
4.1 利用MEG的HFOs定位致痫灶
研究表明，HFOs和致痫灶有着密切的联系。2009年，Xiang等首次分析11例接受病灶切除术的癫痫患儿，使用基于小波变换的束波成像仪对MEG的HFOs源进行空间定位，发现9例与IEEG定位结果一致；同时，4例接受MEG 的HFOs 定位的癫痫病人中，3 例记录结果与IEEG 一致。这提示HFOs 高度局限于致痫区。
Miao等分析10例失神发作的难治性癫痫患儿，并利用ASI进行空间定位，10例患儿均检测出HFOs，且主要分布于前额叶内侧皮层，推测HFOs在失神发作病人的初始化活动中起主要作用。Velmurugan等回顾性分析6例接受癫痫灶切除术的病人，发现病灶切除区域与MEG的HFOs定位区域一致，且在随访期间无癫痫发作。这提示HFOs可以为临床定位致痫灶提供依据。
4.2 利用MEG 的HFOs 预测癫痫灶切除手术效果
MEG的HFOs还可以预测癫痫的手术效果。Yin等利用MEG定位岛叶癫痫病人发作间期HFOs，发现切除HFOs定位的脑区，术后无发作率为87%；而切除棘波脑区，术后无发作率为80%；与部分切除或不切除HFOs 发生区域的癫痫病人相比，完全切除HFOs发生区域的病人无发作率更高。
Foley等通过ASI分析9例癫痫病人，其中8例切除HFOs区域可以得到良好的预后，而1例预后差的病人可以在切除区域外检测到HFOs。Tamilia 等研究发现MEG棘波背景下出现的HFOs可以作为定位致痫灶的生理标识，手术切除棘波背景下出现HFOs的区域，术后86%的病人可获得良好的预后。Velmurugan等回顾性分析52例接受癫痫灶切除术的病人，发现当切除与致痫区空间一致的HFOs源时，术后无发作率为82.4%。这提示MEG的HFOs可以预测癫痫的手术效果，可以作为一种非侵入性生理标识。
4.3 MEG的HFOs在癫痫病人脑网络方面研究
脑网络研究是基于图论进行的脑科学研究，其中的节点通常代表脑域，而边代表解剖、功能和效能连接。研究表明，癫痫病人静息态网络连通性发生变化，但结果存在差异，这些差异可能是由于所选择的频带不同，也有可能是所选择的连接指标不同。虽然目前已有大量的网络计算方法，但对于哪一种功能连通性指数最适合于MEG静息态的研究还没有达成共识。
目前，利用MEG的HFOs研究静息态连接指标的报道还很少。Nissen等记录12例难治性癫痫病人的静息态MEG信号，结果发现，与未受影响的大脑半球相比，受影响半球HFOs区域的功能连接性增强。Meng等利用ASI重建了基于HFOs的脑网络，发现癫痫病人功能连接性与健康对照组相比在Rs和FRs波段显著增加。Yin等对比分析22例岛叶癫痫病人和20名健康对照组的MEG数据，发现岛叶癫痫病人静息态MEG的HFOs效能连接网络发生了改变。这表明MEG的HFOs在癫痫病人脑网络方面的改变仍是未来的一个重要的研究方向。
5. MEG 的HFOs 的困惑与展望
目前，MEG的HFOs尚未权威确定为癫痫特异性的生物标志物，通过MEG的HFOs来决定手术切除区域仍需要谨慎对待。为了使HFOs成为临床诊疗中的新的生理标识，还需要做很多努力：①HFOs的定义尚未达成共识，需要统一HFOs的定义和采集标准；②HFOs不仅是病理性质的，同样也会在生理条件下产生，需要区分生理性和病理性的HFOs；③MEG数据可以分为感兴趣的脑信号、外部干扰源、以及由MEG传感器产生的固有噪声和伪影，需要优化除噪方法消除伪影；④癫痫病人脑网络连接性计算方法尚未达成共识，需要统一网络连接指标。MEG技术的发展，以及人们对癫痫的进一步了解和影像技术的进步，将为HFOs的研究提供更广阔的前景，为更准确的定位致痫灶，明确手术切除范围并评估预后提供方案。
来源：卜金鑫,朱海涛,徐宏浩,等.基于脑磁图的高频振荡在难治性癫痫中的研究进展[J].中国临床神经外科杂,2024,29(08):491-494.DOI:10.13798/j.issn.1009-153X.2024.08.011.
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